Антимикробен натурален продукт, активен както срещу MRSA, така и срещу паразити, причиняващи малария

Angewandte Chemie International Edition (2022). DOI: 10.1002 / anie.202202816″ width=”500″ height=”465″/>

Аналози на естествения продукт хлоротонил са получени чрез полусинтеза чрез регио- и стереоселективно епоксидиране и последващо отваряне на пръстена. Производните запазват активност срещу мултирезистентни грам-положителни бактерии и Plasmodium falciparum и показват повишена разтворимост и стабилност без очевидно развитие на резистентност. Изобразеният кандидат показва полезна фармакокинетика и значителна активност в модел на инфекция при мишки. кредит: Международно издание за приложна химия (2022 г.). DOI: 10.1002 / anie.202202816

Разработването на нови активни вещества срещу патогенни бактерии, паразити, гъбички и вируси придобива все по-голямо значение, тъй като утвърдените антиинфекциозни средства стават все по-неефективни поради развитието на резистентност. В Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), екип, ръководен от проф. Rolf Müller, е оптимизирал антимикробен натурален продукт, който е активен срещу инфекции както с MRSA патоген от болницата, така и с паразита, причиняващ малария, за предклинични изследвания и бъдещ потенциал приложение при хора. Изследователите са публикували резултатите си в списанието Международно издание за приложна химия.

Все повече и повече случаи на резистентни на антибиотици бактериални патогени се съобщават в световен мащаб. За да се гарантира, че ефективни антибиотици все още ще бъдат налични в бъдеще, има спешна необходимост от откриване на антимикробни съединения с нови структури и механизми на действие за разработването на нови лекарства срещу инфекциозни заболявания. Един от най-важните източници на такива нови наркотици са натурални продукти получени от микроорганизми. Тези често силно мощни вещества се произвеждат от бактерии или гъбички, за да получат предимство пред конкурентните микроби в тяхната естествена среда (напр. почвата). Въпреки това, преди тези молекули да могат да бъдат използвани за борба патогенни бактерии при хора, те трябва да бъдат оптимизирани за това приложение в обикновено продължителни процеси, за да се осигури достатъчна ефикасност и да се изключат страничните ефекти, доколкото е възможно. Това е задачата, която екипът на Ролф Мюлер в HIPS си е поставил за класа натурални продукти хлоротонили. HIPS е сайт на Центъра за изследване на инфекциите на Хелмхолц (HZI) в сътрудничество със Саарландския университет.

Хлоротонилите са описани за първи път през 2007 г. от почвената бактерия Sorangium cellulosum. Освен че са много ефективни срещу патогена на маларията Plasmodium falciparum, хлоротонилите показват и много добра активност срещу грам-положителните бактерии, като например болничния патоген Staphylococcus aureus – известен също като MRSA. Въпреки обещаващата антимикробна активност на хлоротонилите, използването им в клиниката доскоро се смяташе за малко вероятно, тъй като известните производни не бяха много стабилни и слабо разтворими. Ето защо изследователският екип, ръководен от Ролф Мюлер, си постави задачата специално да подобри тези свойства на класа на естествените вещества, за да направи мощните хлоротонили достъпни за ранно предклинично развитие.

Въпреки че хлоротонилът може да се произвежда от химичен синтез, производството на натуралния продукт по този маршрут е много времеемко и разходоемко, а добивите са ниски. Екипът на Ролф Мюлер установи, че естественото вещество може да бъде произведено в голям мащаб от естествения му производител S. cellulosum чрез ферментация. Учените използват изолираните по този начин молекули като отправна точка за производството на нови производни, които не се срещат в природата. По време на така наречения полусинтез частите на молекулата, които са отговорни за свойствата, които трябва да бъдат оптимизирани, като разтворимост и стабилност, са специално модифицирани. д-р Уолтер Хофер, първият автор на изследването, казва: “Естествените продукти са много сложни молекули и дори малките модификации могат да имат голям ефект. При оптимизиране чрез полусинтеза трудността е да се модифицира веществото по такъв начин, че отрицателните свойства да бъдат елиминирани но високата ефикасност все още се поддържа.”

След успешния синтез на 25 производни на хлоротонил и обширни изследвания in vitro, учените успяха да идентифицират молекула с много добра разтворимост, която освен добра активност срещу P. falciparum, беше и силно активна срещу редица мултирезистентни бактерии . За да се докаже, че новоразработената молекула също е стабилна и активна в живите организми, кандидатът за лекарство е тестван в модел на мишка инфекция със S. aureus. Тук прилагането на подобреното производно на хлоротонил всъщност намалява бактериалното натоварване на заразените животни до десет хиляди пъти повече в сравнение с първоначалното производно. Дженифър Херман, ръководител на отдела по биология в отдела за микробни природни продукти в HIPS, казва: „Добрата ефикасност на модела на мишка ни кара да сме сигурни, че новите молекули могат да бъдат подходящи и за приложение при хора. Въпреки това, за да се сведе до минимум рискът от неочаквани страничните ефекти, възникващи тук, трябва да се проучат предварително допълнителни параметри.”

Друго предимство на новоразработените производни е, че в първоначалните експерименти се изследва развитието на резистентност към новото активна съставка, изследователите на HIPS не успяха да наблюдават образуването на резистентност. Това дава надежда на целия екип, че активната съставка може да се използва за по-дълго време, преди да се появят резистентни патогени в клиничните условия. „Развитието на резистентност обикновено не е въпрос дали, а въпрос кога. Ако можем да гарантираме, че този процес протича по-бавно, това ще ни даде ценно време в борбата срещу инфекциозните заболявания и потенциално ще ни помогне да спасим животи, “, казва Ролф Мюлер, изпълнителен директор на HIPS и ръководител на отдела за микробни природни продукти в HIPS.

Последващите проучвания ще се съсредоточат върху изследването на фармацевтичния потенциал на този уникален клас естествени продукти и по-нататъшното им оптимизиране за употреба при хора. Актуалните научни въпроси се занимават по-специално с възможните форми на доставяне на активното вещество и с това как веществото може да бъде транспортирано в заразените тъкани. Общата цел е разработването на антибиотик, който да може да се използва за лечение на тежки инфекциозни заболявания, за които почти няма или дори не са останали терапевтични възможности за пациентите.


Геномните изследвания разкриват изобилие от биоактивни малки молекули в бактериите, убиващи насекоми


Повече информация:
Walter Hofer et al, Регио- и стереоселективна епоксидация и киселинно епоксидно отваряне на антибактериални и антиплазмодиални хлоротонили дават високомощни производни, Международно издание за приложна химия (2022 г.). DOI: 10.1002 / anie.202202816

Предоставено от Центъра по инфекциозни болести Хелмхолц

Цитат: Антимикробен натурален продукт, активен както срещу MRSA, така и срещу паразит, причиняващ малария (2022 г., 23 юни 2022 г.), извлечен на 23 юни 2022 г. от https://phys.org/news/2022-06-antimicrobial-natural-product-mrsa-malaria.html

Този документ е обект на авторско право. Освен всяка честна сделка с цел частно проучване или изследване, никоя част не може да бъде възпроизвеждана без писменото разрешение. Съдържанието е предоставено само за информационни цели.