Генът GPR183 е нова лекарствена цел за тежък COVID-19

В скорошно проучване, публикувано на bioRxiv* сървър за предварителен печат, изследователите предоставят първото предклинично доказателство за полезността на антагонистите на G-протеин-свързан рецептор 183 (GPR183), известен също като индуциран от вируса на Epstein-Barr ген 2 (EBI2), за намаляване на коронавирусната болест 2019 (COVID) -19) тежест.

Проучвания: Оксистеролите предизвикват възпаление чрез GPR183 по време на инфекция с грипен вирус и SARS-CoV-2. Кредит на изображението: Андрий Водолажски / Shutterstock

Заден план

Инфекцията от грипен вирус А (IAV) и тежък остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2) води до производството на окислен холестерол или оксистероли, като 7α, 25-дихидроксихолестерол (7α, 25-OHC), които са маркери за възпаление на белите дробове.

Проучванията показват, че излагането на алергени повишава оксистеролите в бронхоалвеоларната лаважна течност (BALF). По същия начин се увеличава в храчките при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Въпреки това, проучванията не са изследвали възпаление на белите дробове, предизвикано от оксистероли, след вирусни респираторни инфекции.

GPR183, експресиран върху макрофагите, е ключов клетъчен компонент на вродената и адаптивна имунна система. Когато се комбинира с неговите оксистеролови лиганди, GPR183 улеснява разпределението на имунните клетки към вторичните лимфоидни органи. Следователно, блокирането на GPR183 с помощта на антагонисти може да бъде терапевтично полезно за намаляване на свързаното с COVID-19 възпаление на белите дробове и тежестта на заболяването.

Относно изследването

В настоящото проучване изследователите са използвали два предклинични миши модела на инфекция с IAV и SARS-CoV-2, за да демонстрират оксистероли-медиирана GPR183-медиирана макрофагова инфилтрация на белите дробове, която може да бъде смъртоносна. Това може да доведе до цитокинова буря, тежко увреждане на белодробната тъкан, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) и смърт след вирусни инфекции, включително инфекции с IAV и SARS-CoV-2.

Схематична фигура на ролята на GPR183 в имунния отговор към SARS789 CoV-2 и IAV инфекции.  Инфекциите със SARS-CoV-2 и IAV водят до повишена регулация на CH25H и CYP7B1, което води до производството на 7a, 25-OHC.  Този оксистерол хемотактично привлича GPR183-експресиращи макрофаги към белите дробове, където те произвеждат провъзпалителни цитокини.  Фармакологичното инхибиране на GPR183 отслабва инфилтрацията на GPR183-експресиращи макрофаги, което води до намалено производство на възпалителни цитокини, без да повлиява отрицателно антивирусните реакции.

Схематична фигура на ролята на GPR183 в имунния отговор към SARS789 CoV-2 и IAV инфекции. Инфекциите със SARS-CoV-2 и IAV водят до повишена регулация на CH25H и CYP7B1, което води до производството на 7a, 25-OHC. Този оксистерол хемотактично привлича GPR183-експресиращи макрофаги към белите дробове, където те произвеждат провъзпалителни цитокини. Фармакологичното инхибиране на GPR183 отслабва инфилтрацията на GPR183-експресиращи макрофаги, което води до намалено производство на възпалителни цитокини, без да повлиява отрицателно антивирусните реакции.

Екипът зарази мишките с IAV и определи експресията на рибонуклеинова киселина (тРНК) на ензими, произвеждащи оксистерол, холестерол 25-хидроксилаза (CH25H) и 25HC 7α-хидроксилаза (CYP7B1) в белите им дробове. По същия начин те заразиха мишки с адаптиран към мишка SARS-CoV-2 щам, като преминаха Beta варианта четири пъти в C57BL / 6J мишки. Те също така проведоха експерименти върху мишки с генетичен дефицит на GPR183 (Gpr183 – / -).

Екипът прилага синтетичен GPR183 антагонист (2E) -3-(4-бромофенил) -1-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2-пропен-1-он (NIBR189) в C57BL / 6J мишки два пъти дневно, започвайки от 24 часа след заразяването до края на експеримента. В допълнение, те извършиха анализ на поточна цитометрия върху белодробни едноклетъчни суспензии от C57BL / 6J и Gpr183 – / – мишки, третирани с NIBR189 и носител, съответно. Освен това, изследователите изследват дали намалената инфилтрация на макрофаги и възпалителния цитокинов профил в белите дробове на третираните с NIBR189 мишки са свързани с променен вирусен товар въз основа на измервания на експресията на нуклеокапсидния протеин (Np).

Резултати от проучването

Подобно на резултатите от инфекцията с IAV, експресията на тРНК на CH25H и CYP7B1 е значително повишена в белите дробове на мишки, заразени със SARS-CoV-2. IHC допълнително потвърди тези резултати на ниво протеин. Освен това мишките с дефицит на Gpr183 са имали по-малко тежка инфекция със SARS-CoV-2. Два дни след инфекцията, белодробните хомогенати на мишките имат високи концентрации на 7α, 25-OHC. Освен това, третираните с NIBR189 C57BL / 6J мишки губят по-малко тегло, възстановяват се по-бързо и имат значително намалена инфилтрация на макрофаги в белия дроб при две и пет dpi в сравнение със заразените мишки C57BL / 6J, получаващи носител. Докато лечението с NIBR189 не повлиява ранните отговори на IFN, отговорите на IFN при пет dpi са значително по-ниски.

Експресията на SARS-CoV-2 Np не беше открита при пет dpi, когато животните се възстановиха от инфекцията. Въпреки това, на ниво иРНК, SARS-CoV-2 основната протеазна (Mpro) РНК натоварвания в белите дробове на третирани с NIBR189 мишки са значително по-ниски при пет dpi. Като цяло резултатите от проучването показват, че антагонистите на GPR183 намаляват вирусното натоварване, инфилтрацията на макрофаги и производството на провъзпалителни цитокини.

Ранните интерферони тип I и III (IFNs) са от решаващо значение за контролиране на вирусната репликация по време на инфекции с IAV и SARS-CoV-2. Обратно, персистиращите IFN отговори от тип I могат да бъдат вредни за гостоприемника и да допринесат за развитието на цитокинови бури. По-ниското производство на провъзпалителни цитокини при третираните с NIBR189 животни показва добри резултати от заболяването и по-ефективен вирусен клирънс. По-специално, за разлика от 7α, 25-OHC, който инхибира инфекцията със SARS-CoV-2 инвитро чрез блокиране на сливането на мембранната мембрана на клетка-гостоприемник, като се има предвид, че той е структурно различен от холестерола, NIBR189 не нарушава състава на мембраната на клетката гостоприемник.

Заключения

Настоящото проучване демонстрира двойните ползи от антагониста на GPR183 NIBR189. Първо, NIBR189 намалява инфилтрацията на макрофаги и производството на възпалителни цитокини в белите дробове на животни, заразени с IAV и SARS-CoV-2. Въпреки това, само при мишки, заразени със SARS-CoV-2, NIBR189 значително подобрява тежестта на инфекцията чрез намаляване на вирусното натоварване. Освен това, краткосрочната употреба на GPR183 антагонист по време на остра вирусна инфекция не повлиява отрицателно реакциите на антителата. Най-важното е, че базираната на GPR183 антагонист терапия може да се окаже ефективна срещу нововъзникващите варианти на SARS-CoV-2 без допълнителна адаптация, тъй като е насочена към гостоприемника, а не към вируса. Независимо от това, това изисква по-нататъшно изследване защо NIBR189 не оказва влияние върху IAV вирусния товар и дали това се дължи на патоген или тежестта на инфекцията.

* Важно съобщение

bioRxiv публикува предварителни научни доклади, които не са рецензирани от партньори и следователно не трябва да се считат за убедителни, насочващи клиничната практика / поведение, свързано със здравето, или третирани като установена информация.

Референтен журнал:

  • Оксистеролите предизвикват възпаление чрез GPR183 по време на грипен вирус и SARS-CoV-2 инфекция, Ченг Сианг Фу, Стейси Бартлет, Кенг Йих Чу, Мин Дао Нго, Хеле Билефелд-Оман, Будика Джаякодди Араччиге, Бенджамин Матюс, Р Саранг Рийд, Wang, J. Sweet, Lucy Burr, Jane E. Sinclair, Rhys Parry, Alexander Khromykh, Kirsty R. Short, Mette M. Rosenkilde, Katharina Ronacher, bioRxiv pre-print 2022, DOI: https://doi.org/10.1101/2022.06.14.496214https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.14.496214v2

.