Използване на суперкомпютър за разбиране на синаптичното предаване

Резюме: Изследователите представят изцяло атомна молекулярно-динамична симулация на сливане на синаптични везикули.

Източник: Тексаски усъвършенстван изчислителен център

Нека помислим за секунда върху мисълта – по-специално, физиката на невроните в мозъка.

Тази тема е интересувала през целия живот на Хосе Ризо-Рей, професор по биофизика в Югозападния медицински център на Тексаския университет.

Нашите мозъци имат милиарди нервни клетки или неврони и всеки неврон има хиляди връзки с други неврони. Калибрираните взаимодействия на тези неврони са това, от което се изграждат мислите, независимо дали от изричния вид — изплуващата далечна памет — или приеманата за даденост — периферното ни съзнание за заобикалящата ни среда, докато се движим из света.

„Мозъкът е невероятна мрежа от комуникации“, каза Ризо-Рей. „Когато клетката се възбужда от електрически сигнали, се получава много бързо сливане на синаптични везикули. Невротрансмитерите излизат от клетката и се свързват с рецепторите от синаптичната страна. Това е сигналът и този процес е много бърз.”

Как точно тези сигнали могат да се появят толкова бързо – по-малко от 60 микросекунди или милионни от секундата – е фокусът на интензивното изследване. Същото е и с дисрегулацията на този процес в невроните, което причинява множество неврологични състояния, от болестта на Алцхаймер до болестта на Паркинсон.

Десетилетия изследвания доведоха до задълбочено разбиране на основните протеинови играчи и широките ходове на мембранното сливане за синаптично предаване. Бернар Кац е удостоен с Нобелова награда за медицина през 1970 г., отчасти за това, че демонстрира, че химическото синаптично предаване се състои от изпълнени с невротрансмитери синаптични везикули, които се сливат с плазмената мембрана на нервните окончания и освобождават съдържанието си в противоположната постсинаптична клетка.

А дългогодишният сътрудник на Ризо-Рей, Томас Зюдхоф, спечели Нобелова награда по медицина през 2013 г. за изследванията си на машината, която медиира освобождаването на невротрансмитери (много с Ризо-Рей като съавтор).

Но Ризо-Рей казва, че целта му е да разбере специфичната физика на това как се случва процесът на активиране на мисълта в много по-подробни подробности. „Ако мога да разбера това, спечелването на Нобеловата награда би било просто малка награда“, каза той.

Наскоро, използвайки суперкомпютъра Frontera в Тексаския усъвършенстван изчислителен център (TACC), една от най-мощните системи в света, Rizo-Rey изследва този процес, създавайки модел с няколко милиона атома на протеини, мембрани и техните среда и ги привеждат в движение виртуално, за да видят какво се случва, процес, известен като молекулярна динамика.

Вписване в eLife през юни 2022 г., Ризо-Рей и сътрудниците му представиха симулации на молекулярна динамика на всички атоми на сливане на синаптични везикули, предоставяйки поглед върху първоначалното състояние. Изследването показва система, при която няколко специализирани протеина са „заредени с пружина“, очаквайки само доставката на калциеви йони, за да задействат сливането.

„Готов е за пускане, но не става“, обясни той. „Защо не става? Чака калциевия сигнал. Невротрансмисията е свързана с контролиране на синтеза. Искате системата да е готова за сливане, така че когато влезе калций, това може да се случи много бързо, но все още не е сливане.”

Първоначална конфигурация на симулации на молекулярна динамика, предназначени да изследват естеството на първоначалното състояние на синаптичните везикули. Кредит: Хосе Ризо-Рей, Югозападен медицински център на Юта

Проучването представлява връщане към изчислителните подходи за Ризо-Рей, който си спомня използването на оригиналния суперкомпютър Cray в Тексаския университет в Остин в началото на 90-те години. Той продължи да използва предимно експериментални методи като ядрено-магнитен резонанс спектроскопия през последните три десетилетия, за да изучава биофизиката на мозъка.

„Суперкомпютрите не са достатъчно мощни, за да решат този проблем за това как се случва предаването в мозъка. Така че дълго време използвах други методи “, каза той. “Въпреки това, с Frontera мога да моделирам 6 милиона атома и наистина да получа картина на това какво се случва с тази система.”

Симулациите на Ризо-Рей обхващат само първите няколко микросекунди от процеса на синтез, но неговата хипотеза е, че актът на сливане трябва да се случи в това време. „Ако видя как започва, липидите започват да се смесват, тогава ще поискам 5 милиона часа [the maximum time available] на Frontera ”, каза той, за да улови щракането на пружинирани протеини и процеса стъпка по стъпка, чрез който се осъществява сливането и предаването.

Ризо-Рей казва, че огромното количество изчисления, които могат да бъдат използвани днес, е невероятно. „Имаме суперкомпютърна система тук в Югозападния медицински център на Тексаския университет. Мога да използвам до 16 възела “, каза той. “Това, което направих на Frontera, вместо няколко месеца, щеше да отнеме 10 години.”

Инвестирането в фундаментални изследвания – и в компютърните системи, които поддържат този вид изследвания – е от основно значение за здравето и благосъстоянието на нашата нация, казва Ризо-Рей.

„Тази страна беше много успешна поради основни изследвания. Преводът е важен, но ако нямате основната наука, няма какво да превеждате.

Вижте също

Това показва асиметричните структури на мозъка

Относно тази новина за изчислителна невронаука

автор: Арън Даброу
Източник: Тексаски усъвършенстван изчислителен център
контакт: Аарон Дъброу – Тексаски усъвършенстван изчислителен център
Образ: Изображението е кредитирано на Хосе Ризо-Рей, Югозападен медицински център на Юта

Оригинално изследване: Свободен достъп.
Симулации с изцяло атомна молекулярна динамика на комплекси Synaptotagmin-SNARE-комплексин, свързващи везикула и плосък липиден двуслой”От Josep Rizo et al. eLife


абстрактно

Симулации с изцяло атомна молекулярна динамика на комплекси Synaptotagmin-SNARE-комплексин, свързващи везикула и плосък липиден двуслой

Синаптичните везикули са подготвени в състояние, което е готово за бързо освобождаване на невротрансмитер при Ca2+-свързване със синаптотагмин-1. Това състояние вероятно включва транс-SNARE комплекси между везикулата и плазмените мембрани, които са свързани със Synaptotagmin-1 и комплексините.

Въпреки това, естеството на това състояние и стъпките, водещи до мембранно сливане, са неясни, отчасти поради трудността да се изследва този динамичен процес експериментално.

За да хвърлим светлина върху тези въпроси, ние извършихме симулации на изцяло атомна молекулярна динамика на системи, съдържащи транс-SNARE комплекси между два плоски бислоя или везикула и плосък двуслой със или без фрагменти от Synaptotagmin-1 и / или комплексин-1.

Нашите резултати трябва да се тълкуват с повишено внимание поради ограниченото време за симулация и отсъствието на ключови компоненти, но предполагат механистични характеристики, които могат да контролират освобождаването и да помогнат за визуализиране на потенциалните състояния на подготвения комплекс Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1.

Симулациите предполагат, че SNARE сами по себе си предизвикват образуването на разширени контактни интерфейси на мембрана-мембрана, които могат да се слеят бавно, и че подготвеното състояние съдържа макромолекулни групи от транс-SNARE комплекси, свързани със Synaptotagmin-1 C2B домен и комплексин-1 в конфигурация с пружина, която предотвратява преждевременното сливане на мембраните и образуването на разширени интерфейси, но поддържа системата готова за бързо сливане при Ca2+ приток.