Изследване на флавонолите в инхибирането на репликацията на SARS-CoV-2

В скорошно проучване, публикувано в Вируси списание, изследователите оцениха ефективността на флавонолите при инхибиране на тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).

Проучвания: Наличните в търговската мрежа флавоноли са по-добри инхибитори на SARS-CoV-2 от изофлавоните и флавоните. Кредит за изображение: clobatot/Shutterstock

Въпреки че ваксините срещу коронавирусната болест 2019 (COVID-19) значително ограничиха предаването на SARS-CoV-2, все още има спешна нужда от съединения срещу SARS-CoV-2. Интересното е, че флавоноидите, клас естествени полифеноли, които обикновено се срещат в зеленчуците и плодовете, са широко изследвани за техния потенциал като метод за лечение на различни заболявания. Също така често се използва като скеле по време на разработването на нови лекарства.

Относно изследването

В настоящото проучване изследователите са оценили седем флавоноида, категоризирани в три подкласа, флавоноли, включително физетин, мирицетин, кемпферол и кверцетин, флавони, включително лутеолин и апигенин, и изофлавони, включително генистеин за лечение на COVID-19.

Екипът изследва физетин, мирицетин, кемпферол, кверцетин, лутеолин, апигенин и генистеин за способността им да инхибират репликацията на SARS-CoV-2 чрез клетъчно базирани анализи. Впоследствие, според проучване, което изследва всички протеини, които играят съществена роля в патогенността на SARS-CoV-2, екипът извърши молекулярни докинг изследвания на SARS-CoV-2 шиповия (S) гликопротеин, имащ един рецептор-свързващ домен (RBD ).

Този молекулярен докинг анализ е проведен както в присъствието, така и в отсъствието на ангиотензин-конвертиращ ензим-2 (ACE-2), тъй като той играе важна функция при навлизането на SARS-CoV-2 и папаиноподобната протеаза (PLпрофесионалист) и основна протеаза (Mпрофесионалист), тъй като те са от съществено значение за узряването и разцепването на SARS-CoV-2 полипротеини. За в силико оценка на SARS-CoV-2 ExoN, молекулярният докинг анализ беше проведен в две различни ензимни 3D структури, които се различаваха по броя на кофакторните магнезиеви йони, присъстващи в каталитичния джоб.

Резултати

Резултатите от изследването показват, че 50% ефективна концентрация (EC50) стойностите за флавонолите са по-ниски от тези на флавоните и изофлавоните. Сред флавонолите ЕК50 стойностите на мирицетин са 0,91 ± 0,05 μM, докато тези на физетин са 2,03 ± 0,10 μM, което предполага, че тези две съединения са потенциални кандидати за ефективно инхибиране на репликацията на SARS-CoV-2. Освен това, 50% цитотоксична концентрация (CC50) за повечето от тестваните природни продукти е 60 пъти по-висока от съответната EC50 стойности. Това показва селективен индекс (SI), който е в съответствие с ефективен профил на безопасност, особено за мирицетин, който има стойност на SI от 787.

Клетъчните анализи показват, че само генистеин намалява нивата на интерлевкин-6 (IL-6) и тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α), докато останалите флавоноиди засягат само TNF-α. Освен това изследванията за молекулярно докинг показват, че зависимата от рибонуклеинова киселина (РНК) РНК полимераза (RdRp), която е от съществено значение за вирусната геномна репликация, и екзорибонуклеазата (ExoN), която играе важна роля в геномната корекция, има магнезиеви йони в своите каталитични джобове.

Предишни проучвания показват, че биологичната функция на флавоноидите може да взаимодейства с магнезиевите йони и да доведе до инхибиране на интегразата на човешкия имунодефицитен вирус (HIV). Това предполага, че SARS-CoV-2 ExoN и RdRp също могат да бъдат потенциални цели по време на в силико оценка.

Освен това, стойностите на докинг резултата бяха оценени за всички флавоноиди. По-положителен докинг резултат показва по-добри взаимодействия в клетъчно базираните анализи. В настоящото проучване докинг резултатът предполага, че всички оценени потенциални мишени биха могли потенциално да покажат взаимодействия с флавоноидите. Екипът обаче отбеляза, че докинг резултатите, съответстващи на SARS-CoV-2 RdRp, пик и PLпрофесионалист протеините бяха по-ниски от тези на SARS-CoV-2 Mпрофесионалист и ExoN. Това показвало, че Мпрофесионалист и ExoN протеините могат да бъдат основните мишени за флавоноидите.

Екипът отбеляза, че замяната на един от двата магнезиеви йона, намерени в каталитичното място на протеина ExoN, подобрява свързващия капацитет на тестваните естествени продукти. Флавонолите, включително физетин, мирицетин, кемпферол и кверцетин, показват по-висок докинг резултат от този за изофлавоните като генистеин, флавоните като лутеолин и апигенин и флавонолите като мирицетин и физетин. Освен това, физетин и мирицетин бяха най-добрите кандидати за инхибиране на SARS-CoV-2 ExoN.

Наблюдаваните взаимодействия между SARS-CoV-2 Mпрофесионалист и флавоноидите показват по-добро прилягане, когато субстратът присъства, а не отсъства, което предполага механизъм, включващ неконкурентно инхибиране. От всички тествани флавоноиди мирицетинът и физетинът показват най-високи докинг резултати, което предполага, че SARS-CoV-2 Mпрофесионалист може да бъде осъществима цел за двата естествени продукта.

Заключение

Резултатите от проучването показват, че флавонолите физетин и мирицетин са се оказали най-добрите кандидати за инхибиране на SARS-CoV-2 и техните противовъзпалителни ефекти. Изследователите вярват, че икономическата достъпност на флавоноидите може да насърчи бедните популации да култивират такива растения за последващо извличане на терапевтични съединения.

Препратки към списанието:

  • Chaves, OA; Финтелман-Родригес, Н.; Уанг, X.; Сакраменто, CQ; Temeroso, JR; Ферейра, AC; Матос, М.; Перейра-Дутра, Ф.; Боза, Португалия; Кастро-Фариа-Нето, HC; Русо, JJ; Ju, J.; Соуза, TML (2022). Наличните в търговската мрежа флавоноли са по-добри инхибитори на SARS-CoV-2 от изофлавоните и флавоните. Вируси. дои: https://doi.org/10.3390/v14071458 https://www.mdpi.com/1999-4915/14/7/1458

.