Какво представляват разстройствата на спектъра на Zellweger?

Въведение
Причини и симптоми
Епидемиология
Диагноза
Лечение и управление
Препратки
Допълнителна информация


Нарушенията на спектъра на Zellweger (ZSD) са група от редки генетични заболявания, белязани от липса на функционални пероксизоми, причинени от мутации в различни PEX гени. Болестите от спектъра на Zellweger са подгрупа от нарушения на пероксизомната биогенеза, които обхващат клиничен спектър на тежест от тежки до по-слаби фенотипове.

Няколко метаболитни аномалии често се откриват при пациенти със ZSD поради липса на функционални пероксизоми. Чернодробно заболяване, зрително и слухово увреждане и забавяне на развитието са най-честите симптоми.

Чернодробното заболяване е често срещан симптом на заболявания от спектъра на Zellweger. Кредит на изображението: mi_viri / Shutterstock

Причини и симптоми

Мутациите в който и да е от многобройните гени, участващи в биогенезата на пероксизомите, известни като пексини (PEX), причиняват ZSD, което води до неправилно сглобяване и функция на пероксизома. PEX гените кодират протеини, които са необходими за образуването на функциониращи пероксизоми. Различните PEX гени са PEX1, PEX2, PEX5, PEX6, PEX12, PEX26 наред с други.

Около 60% от пациентите със ZSD имат биалелни мутации на PEX1 и досега са идентифицирани близо 90 различни мутации на PEX1. Разстройствата от спектъра на Zellweger са група от автозомно рецесивни заболявания с широк спектър от симптоми.

Пациентите със ZSD обикновено имат дефицит на плазмалогени и натрупват много дълговерижни мастни киселини (VLCFAs), фитанова и пристанова киселина, междинни продукти на С27-жлъчна киселина и пипеколова киселина в плазмата. ZSD имат широк спектър от клинични прояви, но най-често срещаните са следните: чернодробна дисфункция, забавяне на развитието и други неврологични аномалии, адренокортикална дисфункция и загуба на слуха и зрението.

Прочетете по-нататък: Видове зрителни увреждания

ZSD имат значително влияние върху развитието на плода и зряла възраст. Лицевият дисморфизъм, хипотонията, психомоторното забавяне, глухотата, зрителното увреждане и гърчовете са често срещани клинични характеристики, наблюдавани при раждането или при развитието на децата. Надбъбречната недостатъчност, неуспехът да процъфтява и загубата на костна минерална плътност са всичко, което може да се случи с течение на времето. Невро-регресията е много разпространено явление. В ZSD има много клинична и генетична хетерогенност, както и много разнообразие в развитието на болестта.

Пациентите, които са силно засегнати да не оцелеят в ранна детска възраст или ранно детство, докато тези, които са донякъде засегнати, живеят значително по-дълго и имат по-малко трудности, дори оцеляват като възрастни. Нито генетиката, нито биохимичните аномалии могат да предскажат тежестта.

ZSDs преди това бяха класифицирани като три отделни нарушения: синдром на Zellweger (ZS), неонатална адренолевкодистрофия (NALD) и инфантилна болест на Refsum (IRD). Тези фенотипове сега се идентифицират като презентации в рамките на клиничен спектър (със ZS в най-тежкия край на спектъра) и сега общо се наричат ​​ZSD, за да се отчетат широките вариации в представянето.

Кредит на изображението: Belish / ShutterstockЗрителното увреждане често се открива при ZSD. Кредит на изображението: Belish / Shutterstock

Епидемиология

В Съединените щати се очаква ZSD да засегнат 1 на всеки 50 000 раждания. Смята се, че ZSD съществуват по целия свят, но разпространението варира в зависимост от региона. В Япония, с изчислена честота от 1 на 500 000 раждания, заболеваемостта е значително по-ниска.

Диагноза

ZSD имат широк спектър от тежест на заболяването и многоорганно участие, което затруднява прогнозата и медицинското управление. В резултат на това пациентите със ZSD се нуждаят от денонощни грижи през целия живот, което оказва значително физическо, психическо и емоционално натоварване на полагащите грижи.

Ако има клинично съмнение за ZSD, биохимичното изследване в лесно достъпни материали като кръв и урина е първата стъпка за потвърждаване на диагнозата. По време на тази процедура бяха измерени VLCFAs, както и междинните съединения на пероксизомна киселина, ди- и трихидроксихолестанова киселина.

Klouwer et. al през 2017 г. създаде и тества техника за определяне на тежестта на ZSD. Оценката на тежестта на ZSD има потенциала да бъде полезен инструмент при консултиране на родителите на пациенти със ZSD, но трябва да бъде допълнително валидиран за употреба в неонаталния период и по причини за консултиране. При класифициране и стратифициране на пациенти със ZSD в клинични проучвания, както и при описване на естествената история на пациенти със ZSD с определен генотип, тази техника може да бъде доста полезна. Освен това резултатът може да се използва при комуникация с властите, за да се гарантира, че пациентите със ZSD получават адекватна подкрепа и финансови грижи на ранен етап.

Лечение и управление

Тъй като няма лечебна терапия за пациенти със ZSD, лечението е поддържащо и се основава на симптомите. При повечето пациенти със ZSD, пероралната терапия с холева киселина може да се използва за намаляване на синтеза на жлъчна киселина поне частично. Въпреки това, тези с тежко чернодробно заболяване трябва да бъдат внимателни поради възможността от хепатотоксични последици. Добавянето на DHA е предложено като възможна терапия за пациенти със ZSD, които имат ниски нива на DHA в техните еритроцитни мембрани.

Кредит на изображението: TashaSinchuk / ShutterstockДобавка на DHA, cортисонЗа лечение на ZSD често се използват добавки, антиепилептични лекарства, витамини и/или ограничена диета с фитан. Кредит на изображението: TashaSinchuk / Shutterstock

Пациентите със ZSD могат да имат ниски нива на плазмалоген поради дефицит в първите пероксизомни стъпки в биосинтеза на плазмалоген. Няколко казуси показват повишаване на нивата на еритроцитния плазмалоген след лечение, както и подобрение на клиничните симптоми при определени индивиди. Надбъбречна недостатъчност, епилепсия, ниски нива на мастноразтворими витамини, (частично) витамин К-зависима коагулопатия, високи нива на фитанова киселина, увреждане на слуха или зрението и хипоплазия на емайла трябва да бъдат проверени при всички пациенти със ZSD. Те трябва да се лекуват в съответствие с откритите аномалии, като добавки с кортизон, антиепилептични лекарства, витамини и/или диета с ограничени фитани.

Bose et. al 2019 проведе проучване, което подчертава важността на клиницистите, преподавателите и политиците, работещи с редки педиатрични заболявания, да вземат предвид опита на лицата, които се грижат за ZSD, когато управляват болестта, разработват образователни материали и разпределят ресурси. Проучването също така предоставя непризнати досега доказателства за разрушителното въздействие на ZSD върху лицата, които се грижат за тях, и върху грижите за пациентите. В резултат на това разглеждането на опита на болногледачите в ZSD е критичен проблем за общественото здраве.

Проучването също така подчертава необходимостта от ресурси, мрежи и други системи за подкрепа за полагащите грижи за деца с необичайни разстройства. Въпреки ограничения терапевтичен избор за много редки педиатрични заболявания, семействата, живеещи с необичайни заболявания, могат да се възползват изключително много от скромни, целеви ресурси за емоционална подкрепа.

Препратки

  • ПЕРОКСИЗОМНО БИОГЕНЕЗНО РАЗСТРОЙСТВО 1А (ZELLWEGER); PBD1A. [Online] OMIM. Наличен в: https://omim.org/entry/214100
  • Klouwer, FC, Berendse, K., Ferdinandusse, S., Wanders, RJ, Engelen, M., & Poll-The, BT (2015). Нарушения от спектъра на Zellweger: клиничен преглед и подход за управление. Orphanet списание за редки болести, 10, 151. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0368-9
  • Berendse, K., Engelen, M., Ferdinandusse, S., Majoie, CB, Waterham, HR, Vaz, FM, Koelman, JH, Barth, PG, Wanders, RJ, & Poll-The, BT (2016). Нарушения от спектъра на Zellweger: клинични прояви при пациенти, оцелели в зряла възраст. Списание за наследствени метаболитни заболявания, 39 (1), 93–106. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9880-2
  • Berendse, K., Klouwer, FC, Koot, BG, Kemper, EM, Ferdinandusse, S., Koelfat, KV, Lenicek, M., Schaap, FG, Waterham, HR, Vaz, FM, Engelen, M., Jansen, PL, Wanders, RJ и Poll-The, BT (2016). Терапия с холева киселина при заболявания от спектъра на Zellweger. Списание за наследствено метаболитно заболяване, 39 (6), 859–868. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9962-9
  • Klouwer, F., Meester-Delver, A., Vaz, FM, Waterham, HR, Hennekam, R., & Poll-The, BT (2018). Разработване и валидиране на система за оценка на тежестта за нарушения на спектъра на Zellweger. Клинична генетика, 93 (3), 613–621. https://doi.org/10.1111/cge.13130
  • Wangler, MF, Hubert, L., Donti, TR, Ventura, MJ, Miller, MJ, Braverman, N., Gawron, K., Bose, M., Moser, AB, Jones, RO, Rizzo, WB, Sutton, VR, Sun, Q., Kennedy, AD, & Elsea, SH (2018). Метаболомна карта на нарушенията на спектъра на Zellweger разкрива нови биомаркери на заболяването. Генетика в медицината: официално списание на Американския колеж по медицинска генетика, 20 (10), 1274–1283. https://doi.org/10.1038/gim.2017.262
  • Боуз, М., Махадеван, М., Шулес, ДР, Коулман, РК, Гаурон, КМ, Гембъл, МБ, Рулет, Джей Би, Гибсън, КМ, и Ризо, ВБ (2019). Емоционален опит при родители на деца с разстройства на спектъра на Zellweger: качествено проучване. Доклади за молекулярна генетика и метаболизъм, 19, 100459. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100459

Допълнителна информация

.