Как цикълът на астроцитната урея в мозъка контролира увреждането на паметта при болестта на Алцхаймер

Резюме: Изследването разкрива ролята на цикъла на урея в мозъка и изследва двойната природа на астроцитите в мозъците на тези с патологията на Алцхаймер.

Източник: Институт за фундаментални науки

Броят на възрастните хора, страдащи от болестта на Алцхаймер, бързо нараства през последните десетилетия. Дълго време учените вярваха, че неправилно нагънати агрегати от амилоид-бета протеин се натрупват и образуват плаки в мозъка, което води до загуба на паметта и невронална смърт.

Въпреки това, неотдавнашните неуспехи на клиничните изпитвания показват неотложната необходимост да се разбере липсващата връзка между амилоид-бета протеиновите плаки и симптомите на заболяването, феномен, който се изучава от десетилетия.

Изследователи, водени от директора К. Джъстин Лий от Центъра за познание и социалност към Института за фундаментални науки (IBS), Южна Корея, са се задълбочили в тази тема. Наскоро през 2020 г. групата публикува в списанието Природна невронаука че звездообразните клетки в мозъка, наречени астроцити, са силно замесени в болестта на Алцхаймер и нейното прогресиране.

Водена от това откритие, групата се опита да проучи допълнително молекулярната връзка, лежаща в основата на астроцитния отговор.

След изучаване на основните клетъчни пътища и как те се променят в звездообразните астроцити на мозъка, екипът на IBS откри липсващата връзка: превръщането на амилоид-бета в урея в мозъка.

Цикълът на уреята е широко изследван и разбиран като основен метаболитен път в черния дроб и бъбреците, като част от нашите храносмилателни и отделителни процеси. В черния дроб цикълът на уреята превръща амоняка, токсичен продукт от разграждането на протеини, в урея, която лесно се отделя от нашите бъбреци като урина.

Изненадващо, предишни проучвания съобщават за повишена урея в мозъка на пациенти с Алцхаймер, което накара екипа на IBS да се запита дали цикълът на урея играе някаква роля в патологията на заболяването. За тяхна изненада те открили, че цикълът на урея се „включва“ в астроцитите на мозъка на болестта на Алцхаймер, за да почисти токсичните амилоид-бета агрегати и да ги отстрани под формата на урея.

Това обаче не е толкова полезно, колкото звучи. Групата установи, че включването на цикъла на уреята причинява производството на орнитин, друг метаболит, който се натрупва в клетката и трябва да бъде почистен.

Трудолюбивите астроцити произвеждат ензима орнитин декарбоксилаза 1 (ODC1) в това състояние, за да се справят с натрупания орнитин и да го превърнат в путресцин. Това следователно повишава нивата на невротрансмитер γ-аминомаслена киселина (GABA), както и токсични странични продукти като водороден прекис (H2ох2) и амоняк в мозъка.

Този амоняк допълнително се връща обратно в цикъла на уреята и продължава този процес, причинявайки все повече и повече натрупване на токсични странични продукти. Високите нива на GABA, освободени от тези астроцити, играят инхибиращо действие върху предаването на невроните, допринасяйки за загубата на паметта при болестта на Алцхаймер.

В гореспоменатото проучване от 2020 г. на групата е установено, че водородният пероксид е основният фактор, причиняващ тежката реактивност на болни астроцити, причинявайки смърт на невронни клетки.

Сега новите открития от това проучване обясняват точно как повишената GABA, H2ох2, и амонякът допринасят за и влошават загубата на памет и невронната клетъчна смърт, свързана с болестта на Алцхаймер.

Първият автор Джу Йон Ха заяви, че „в продължение на години учените дискутират за полезната и вредната роля на реактивните астроцити и с констатациите от това изследване нашата група е в състояние ясно да разграничи полезния цикъл на урея и вредното преобразуване на орнитин до путресцин и GABA, като по този начин предоставя доказателство за двойната природа на астроцитите в мозъка на болестта на Алцхаймер.

Групата експериментира допълнително, за да използва това ново знание. Те открили, че специфичното за астроцитите генно заглушаване на ензима орнитин декарбоксилаза 1 в миши модел с трансгенна болест на Алцхаймер е в състояние да спре прекомерното производство на GABA и невронното инхибиране в хипокампуса на мозъка на мишката. Тези животни се представят по-добре в поведенчески задачи, свързани с паметта, почти напълно се възстановяват от свързаната с AD загуба на памет след нокдаун ODC1.

Следващото поколение РНК секвениране и анализ на метаболитите разкриват, че нецикличният метаболизъм на урея на астроцитите се превръща в циклично състояние при реактивни AD-подобни условия. Кредит: Институт за фундаментални науки

Освен това, броят на амилоид-бета плаките е значително по-малък в мозъците на мишки със заглушен ODC1-ген, което показва, че цикълът на уреята работи по-ефективно за изчистване на натрупания протеин, без да причинява натрупване на вредни странични продукти като H2ох2GABA и амоняк.

Лий, съответният автор на изследването, отбеляза, че „с резултатите от това проучване успяхме най-накрая да очертаем пътя, свързващ амилоид-бета плаките с астроцитната реактивност, разкривайки наличието на функционален цикъл на урея в реактивните астроцити за първи път .

Вижте също

Това показва флакони с ваксина срещу covid

Открихме също повишени нива на ензим ODC1 в мозъците на пациенти с AD, увеличавайки възможността за превеждане на резултатите от нашето изследване с мишки върху хора и показвайки, че ODC1 може да бъде нова и мощна терапевтична цел срещу болестта, чието инхибиране може да изчисти амилоида -бета плаки, както и подобряване на паметта. ”

За тази новина за изследване на болестта на Алцхаймер

автор: Прес офис
Източник: Институт за фундаментални науки
контакт: Пресслужба – Институт за фундаментални науки
Образ: Изображението е кредитирано на Института за фундаментални науки

Оригинално изследване: Затворен достъп.
Цикълът на астроцитната урея детоксикира амоняка, получен от Aβ, като същевременно нарушава паметта при болестта на Алцхаймер“От Yeon Ha Ju et al. Клетъчен метаболизъм


абстрактно

Цикълът на астроцитната урея детоксикира амоняка, получен от Aβ, като същевременно нарушава паметта при болестта на Алцхаймер

Болестта на Алцхаймер (AD) е едно от най-важните невродегенеративни заболявания, характеризиращо се с бета-амилоидни (Aβ) плаки и значителна прогресивна загуба на паметта. При AD се предлага астроцитите да поемат и изчистват Aβ плаките. Въпреки това, как Aβ индуцира патогенеза и увреждане на паметта при AD остава неуловим.

Ние съобщаваме, че нормалните астроцити показват нецикличен метаболизъм на урея, докато Aβ-третираните астроцити показват включен цикъл на урея с повишено регулиране на ензими и натрупан входящи метаболит аспартат, изходен субстрат амоняк, краен продукт урея и страничен продукт путресцин.

Генното заглушаване на астроцитната орнитин декарбоксилаза-1 (ODC1), улесняващо превръщането на орнитин в путресцин, цикълът на уреята засилва и елиминира анормалния путресцин и неговите токсични странични продукти амоняк и Н2ох2 и неговият краен продукт GABA за възстановяване от реактивна астроглиоза и увреждане на паметта при AD.

Нашите констатации показват, че цикълът на астроцитната урея упражнява противоположни роли на благоприятна детоксикация на Aβ и вредно увреждане на паметта при AD. Ние предлагаме инхибирането на ODC1 като обещаваща терапевтична стратегия за AD за улесняване на отстраняването на токсичните молекули и предотвратяване на загубата на памет.