Лекарства с антивирусна активност срещу вируса на маймунската шарка

В скорошно проучване, публикувано като приет ръкопис в списанието Клинични инфекциозни заболяванияизследователи от Университета на Оклахома описаха три лекарства с антивирусна активност срещу вируса на маймунската шарка (MPXV).

Човешката маймунска шарка (hMPX) е зооноза, причинена от MPXV, двойноверижен (ds) ДНК вирус, член на рода Orthopoxvirus. Първият случай на hMPX е докладван през 1970 г. в Демократична република Конго. Множество огнища са възникнали в Западна и Централна Африка, с отделни огнища в Северна Америка и Европа.

Геномните изследвания разкриха съществуването на две клади на MPXV: клади от басейна на Конго (CB) и западноафрикански (WA). Управлението на MPXV инфекциите е предимно поддържащо лечение; въпреки това, антивирусни лекарства като бринцидофовир и тековиримат откриха нови терапевтични пътища.

Повече от 25 000 потвърдени случая на hMPX са идентифицирани в 83 страни до 2 август 2022 г. Предварителните данни показват, че WA клада е свързан с продължаващото огнище. Повечето случаи са докладвани в Обединеното кралство (UK), Германия и Испания. В настоящия преглед изследователите описаха три антивирусни лекарства: бринцидофовир (BCV), тековиримат (ST-246) и цидофовир (CDV), действащи срещу MPXV.

Проучвания: Антивирусни средства с активност срещу маймунска шарка: Клинично ориентиран преглед. Кредит за изображение: NIAID

цидофовир

CDV е пролекарство и се фосфорилира при навлизане в клетката от ензимите на гостоприемника до активен CDV-дифосфат (CDV-pp). Активното лекарство се включва в нарастващата (вирусна) ДНК верига по време на репликацията и забавя ДНК синтеза. Характеризирана е и устойчивостта на CDV. Резистентните към CDV щамове са по-малко вирулентни от щамовете от див тип, което предполага, че резистентността към CDV се развива бавно и се проявява за сметка на вирусната годност.

Фармакокинетичните данни предполагат, че лекарството има слаба абсорбция през устата и се предлага под формата на интравенозни инфузии. Ефикасността на CDV е оценена при множество животински модели. Повечето проучвания оценяват употребата на CDV по време на или малко след излагане на вируса и остава неясно как констатациите при животни корелират с времевата линия на човешката инфекция.

CDV е използван при хора за лечение на инфекции с поксвируси. Докладите за случаи разкриват използването на интравенозно CDV в многостранен подход за очна кравешка шарка. Комбинираната му употреба със ST-246 е документирана при пациент с eczema vaccinatum. Локалният CDV е използван при деца и възрастни за лечение на molluscum contagiosum. Обикновено лезиите се възпаляват остро след приложение на CDV, но изчезват драматично.

Бринцидофовир

BCV, липид-конюгиран аналог на CDV, беше одобрен за лечение на едра шарка през 2021 г. BCV, подобно на CDV, проявява широка активност срещу dsDNA вируси. За разлика от CDV, BCV лесно навлиза в клетките на гостоприемника поради своята липофилна природа. BCV се хидролизира в CDV от фосфолипази и се фосфорилира в активната форма (CDV-pp).

По-високи нива на CDV-pp се отбелязват след прилагане на BCV, като се има предвид неговата по-висока ефективност при преминаване през клетъчните мембрани. Възможна е кръстосана резистентност към CDV и BCV. Предварителните проучвания при хора съобщават за абсорбцията на перорален BCV на гладно, с по-ниски пикови нива на плазмения CDV. Освен това се наблюдава по-високо проникване на BCV в далака, черния дроб и белите дробове.

Моделът на прерийното куче за MPXV има подобен курс на инфекция, както при хората. При тези кучета BCV подобрява преживяемостта, когато се прилага малко след излагане на MPXV, което показва, че ранното лечение е от съществено значение за ефикасността.

Тековиримат

ST-246 беше одобрен за лечение на едра шарка през 2018 г. Лекарството действа срещу ортопоксвируси, но не и срещу други dsDNA вируси. ST-246 е насочен към гена, кодиращ p37, запазен мембранен протеин, участващ в образуването на вируса с извънклетъчна обвивка. ST-246 не инхибира синтеза на протеин/ДНК или образуването на зрял вирус.

Лекарствената резистентност може да възникне при промяна на една аминокиселина, въпреки че остава неизвестно дали тази генетична промяна в p37 води до неблагоприятно състояние на ортопоксвирусите. ST-246 демонстрира активност срещу вирусни щамове на ваксиния, устойчиви на CDV; освен това няма доказателства за кръстосана резистентност към ST-246 и CDV/BCV.

ST-246 се предлага в перорални и интравенозни форми. Той има превъзходна абсорбция, когато се прилага след хранене. Той е ефективен срещу MPXV при макаци и прерийни кучета. Прилагането на ST-246 в рамките на 72 часа след излагане на поксвирус е ефективно за намаляване на тежестта на лезията и предотвратяване на смъртността при различни животински модели.

Едновременното прилагане на ST-246 и BCV води до синергична активност. Например, при мишки, заразени с кравешка шарка, комбинираната терапия е свързана с по-ниска смъртност в сравнение с лечението с отделни лекарства. ST-246 е използван за лечение на ортопоксвирус при избрани хора, включително за лечение с MPXV в два случая.

При един от пациентите пероралният курс е започнал пет дни след началото на обрива в продължение на две седмици. Пациентът се възстанови напълно без усложнения и беше изписан. Подробната информация за другия пациент е ограничена, с изключение на пълното възстановяване.

Заключителна бележка

В обобщение, CDV, BCV и ST-246 проявяват активност срещу MPXV. CDV и BCV инхибират репликацията на ДНК и проявяват широка активност срещу различни dsDNA вируси. Обратно, ST-246 е много по-специфичен за ортопоксвирусите и предотвратява образуването на вирус с обвивка, което е от съществено значение за клетъчно-клетъчното предаване.

Като цяло, ST-246 и BCV биха могли да бъдат обещаващи терапевтични кандидати въз основа на техните профили на поносимост. Необходими са допълнителни проучвания, за да се идентифицират тези с по-висок риск от MPXV и свързаните с него усложнения и да се определи оптималното време за започване и продължителност на терапията.

.