Лекият COVID причинява увеличаване на невротоксичните метаболити

В скорошно проучване, публикувано в bioRxiv* сървър за предварителен печат, изследователите изследваха кръвните нива на невротоксични метаболити при пациенти с лека коронавирусна болест 2019 (COVID-19).

Проучвания: Повишени нива на циркулиращи невротоксични метаболити при пациенти с лека форма на Covid19. Кредит на изображението: DOERS / Shutterstock

Заден план

Понастоящем липсва разбиране на факторите, които предизвикват невропсихиатричните симптоми, присъстващи по време на остър и дългосрочен COVID-19. Проучванията показват корелация между метаболитите по пътя на кинуренин, като хинолинова киселина (QUIN) и 3-хидроксикинуренин (3-HK), и тежестта на COVID-19. Следователно, те потенциално биха могли да служат като биомаркери за невропсихиатрични продължителни симптоми на COVID.

Някои патогенни инфекции, включително COVID-19 и последващи възпалителни състояния, могат да променят активността на ензимите по пътя на кинуренина. QUIN е рецепторен антагонист на глутаматергичен N-метил-D78 аспартат (NMDA) и високите му концентрации предизвикват ексцитотоксична невронална смърт. Обратно, кинуреновата киселина (KYNA), антагонист на NMDA-рецептора, предотвратява прекомерния приток на калций в клетката. От друга страна, 3-HK е невротоксичен и про-възпалително, насърчава генерирането на реактивни кислородни видове (ROS) и ускорява апоптозата на ендотелните клетки.

Докато кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​частично забранява навлизането на QUIN и KYNA в централната нервна система (ЦНС), 3-HK и KYN, метаболит, произведен от метаболизма на триптофан (TRP), медииран от кинурениновия път, може свободно премине BBB. Инфекцията SARS-CoV-2 засяга нивата на KYN, като индуцира производството на про-възпалителния цитокин, интерферон-гама (IFN-(), който стимулира ензима на кинурениновия път, индолеамин-2,3-диоксигеназа (IDO). Освен това инфекцията със SARS-CoV-2 може да доведе до възпалителен отговор, който засяга нивата на някои вътреклетъчни гликопротеини, като междуклетъчната клетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1) и адхезионния протеин на съдовата клетка (VCAM-1) . Намаляването на IDO по време на патогенни инфекции води до повишаване на VCAM-1 в ендотелните клетки на съдовите стени.

Относно проучването

В настоящото проучване изследователите събраха и анализираха серумни проби от 150 пациенти, 44 от които бяха положителни за COVID-19, но показаха леко заболяване. Те определят дали невротоксичните метаболити и гликопротеините, участващи във възпалението, са променени при тези пациенти.

Скорошно проучване показа, че възпалителният отговор на тежък остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2), задвижван от макрофаги, получени от моноцити, се открива при реконвалесцентни пациенти с COVID-19 след лека инфекция. ICAM-1 и VCAM-1 също участват във възпалителния отговор, управляващ миграцията на имунни клетки към местата на Т-клетъчно-медииран имунитет в тъканите. Следователно авторите също така определят дали нивата на ICAM-1 и VCAM-1 са променени при пациенти с лека форма на COVID-19 и са свързани с активиране на пътя на кинуренин.

Те използваха обратно-фазова ултра-високо-ефективна течна хроматография (UHPLC), свързана с мас спектрометър за количествено определяне на всички метаболити по пътя на кинуренин.

Резултати от проучването

Изследователите откриха, че нивата на ICAM-1 и VCAM-1 в кръвта са значително повишени при пациенти с лек SARS-CoV-2, особено тези с хипертония. Това откритие свързва увеличаването на адхезионните молекули на ендотелните клетки с метаболитите на кинурениновия път, като IDO.

Освен това, авторите наблюдават по-високо съотношение KYN / TRP при пациенти с SARS-CoV-2-позитивни в сравнение със здрави контроли и тези, които тестват SARS-CoV-2-отрицателни. Наред с по-високото съотношение KYN / TRP, пациентите с хипертония с COVID-19 са имали по-високо съотношение QUIN / TRP на цереброспиналната течност (CSF). Съотношението KYN / TRP е непряка мярка за активността на IDO, докато съотношението QUIN / TRP е ранен, прогнозен маркер за заболяване на централната нервна система (ЦНС).

Авторите не са наблюдавали разлики в серумните нива на IFN-ɣ в проби от пациенти с COVID-19 с леко заболяване. В допълнение към IFN-ɣ, някои неканонични пътища могат да активират IDO. Това обяснява активирането на кинурениновия път, наблюдавано в настоящото кохортно проучване. Активирането на кинурениновия път води до дълготрайно възпаление; по този начин метаболитите на кинуренин могат да бъдат мощни диагностични маркери за дълги пациенти с COVID.

Джихан и колеги анализираха метаболитите на кинурениновия път и възпалителните цитокини, за да открият положителна корелация между интерлевкин-6 (IL-6) и неговите различни метаболити. Настоящото проучване също установи положителна корелация между IL-6 и 3-HK, както и между IL-6 и QUIN. Освен това QUIN, 3-HK и KYN се увеличават при пациенти с лека форма на COVID-19. Следователно, възпалението, наблюдавано при пациенти с COVID-19, може да има основен принос за увреждането на невроните, причинено от невротоксични метаболити.

Пътят на кинуренина се променя при пациенти с лека форма на COVID-19, които показват повишени нива на невротоксични метаболити.  Значително повишени нива на кинуренин (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 11,195, p <0,001 ***), 3-хидроксикинуренин (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 3,390,Пътят на кинуренина се променя при пациенти с лека форма на COVID-19, които показват повишени нива на невротоксични метаболити. Значително повишени нива на кинуренин (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 11,195, p <0,001 ***), 3-хидроксикинуренин (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 3,390, p = 0,009 **) , антранилова киселина (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 4,024, p = 0,009 **) и хинолинова киселина (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 8,492, p <0,001 ***) при пациенти с лека форма на COVID-19 в сравнение с контролите. Когато се анализира съотношението на метаболитите, значително повишени нива на KYN / TRP (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 6,377, p <0,001 ***) и QUIN / TRP (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 5,837, p <0,001 ***), както и QUIN / KYNA (данни, коригирани за възраст и пол, ANOVA тест F: 2,847, p = 0,040 *) са открити при пациенти с COVID-19. Графиките показват медианата с 95% CI. Съкращения: IDO, Индолеамин 2,3-диоксигеназа; TDO, триптофан 2,3-диоксигеназа; KATs, кинуренин аминотрансферази; KYNA, кинуренова киселина; KMO, кинуренин 3-монооксигеназа; AA, антранилна киселина; 3-HK, 3-хидроксикинуренин; KYNU, кинурениназа; 3-HAA, 3-хидроксиантранилна киселина; 3HAO, 3-хидроксиантранилат оксидаза; ACMSD, аминокарбоксимуконат-полиалдехид декарбоксилаза и NAD, никотинамид аденин динуклеотид.

Заключения

За да обобщим, резултатите от проучването демонстрират повишаване на кръвните нива на невротоксични метаболити от кинурениновия път при пациенти с лека форма на COVID-19. Тези невротоксични метаболити корелират с маркери за възпалително и съдово увреждане, като VCAM-1, тумор некрозис фактор (TNF) -α, IL-6 и ICAM-1. Бъдещите проучвания трябва допълнително да оценят техния потенциал като биомаркери за продължителен COVID и като потенциален принос към основните механизми на дългия COVID.

* Важно съобщение

bioRxiv публикува предварителни научни доклади, които не са рецензирани и следователно не трябва да се считат за убедителни, насочват клиничната практика/поведение, свързано със здравето, или да се третират като установена информация.

Референтен журнал:

  • Повишени нива на циркулиращи невротоксични метаболити при пациенти с лек Covid19, Estibaliz Santiago-Mujika, Kevin Heinrich, Sonia George, Colt D Capan, Cameron Forton, Zachary Madaj, Amanda R Burmeister, Matthew Sims, Andrew Pospisilik, Patrik F Brundin, Stewar Лена Брундин, предпечат на bioRxiv 2022 г., DOI: https://doi.org/10.1101/2022.06.22.497189,, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.22.497189v1

.