Митохондриални ДНК мутации, свързани със сърцето d

изображение: В тази микроснимка е показан човешки макрофаг (вид имунна клетка) след редукция на гена DNMT3A. Голямата зелена структура е ядрото на клетката; червеното показва наличието на цитоплазмен протеин. Малките зелени точки представляват митохондриална ДНК, която е избягала от ядрото в цитоплазмата, предизвиквайки възпалителен отговор.
изглед морето

Кредит: UC San Diego Health Sciences

Митохондриите са органели, намиращи се в повечето клетки, най-известни с това, че генерират химическата енергия, необходима за захранване на клетъчните функции. Все по-често обаче изследователите откриват как функцията на митохондриите – и дисфункцията – играят критична роля в множество заболявания и дори в стареенето.

В ново проучване, публикувано в онлайн изданието на 4 август 2022 г Имунитетучени от Медицинския факултет на Калифорнийския университет в Сан Диего и Института за биологични изследвания Salk съобщават за изненадваща връзка между митохондриите, възпалението и DNMT3A и TET2, двойка гени, които обикновено помагат за регулиране на растежа на кръвните клетки, но когато са мутирани, се свързват с повишен риск от атеросклероза.

„Ние открихме, че гените DNMT3A и TET2, в допълнение към нормалната си работа да променят химични маркери за регулиране на ДНК, директно активират експресията на ген, участващ в митохондриалните възпалителни пътища, което намеква за нова молекулярна цел за терапия на атеросклероза“, каза Джералд Шадел, д-р, съ-старши автор на изследването и директор на Центъра за върхови постижения в основната биология на стареенето в Сан Диего Нейтън Шок в Института Солк. “Те също взаимодействат с митохондриалните възпалителни пътища, което намеква за нова молекулярна цел за терапия на атеросклероза.”

Докато изучава ролите на мутациите DNMT3A и TET2 в клоновата хематопоеза, което се случва, когато стволовите клетки започнат да произвеждат нови кръвни клетки със същата генетична мутация, съавторът на изследването Кристофър Глас, доктор по медицина, професор в катедрите по медицина и клетъчни и Молекулярна медицина в Медицинския факултет на Калифорнийския университет в Сан Диего и колеги отбелязаха, че анормалното възпалително сигнализиране, свързано с дефицита на DNMT3A и TET2 в кръвните клетки, играе основна роля в отговора на възпалението, който насърчава развитието на атеросклероза.

Но остава въпросът как гените DNMT3A и TET2 участват във възпалението и атеросклерозата – натрупването на мастни плаки в артериите и основната основна причина за сърдечно-съдови заболявания. Изчислено е, че приблизително половината от американците на възраст между 45 и 84 години имат атеросклероза, която е единствената водеща причина за смърт в Съединените щати и западните нации.

„Проблемът беше, че не можахме да разберем как са замесени DNMT3A и TET2, защото протеините, които кодират, изглежда правят противоположни неща по отношение на регулирането на ДНК“, каза Глас. „Тяхната антагонистична активност ни накара да повярваме, че може да има и други механизми, което ни подтикна да предприемем различен подход и да се свържем с Шадел, който беше открил същия възпалителен път години по-рано, докато изследваше отговорите на митохондриалния ДНК стрес.“

Какво намериха

Вътре в митохондриите се намира уникална подгрупа от ДНК на клетката, която трябва да бъде организирана и кондензирана правилно, за да поддържа нормална функция. Екипът на Shadel преди това е изследвал ефектите от стреса на митохондриалната ДНК чрез премахване на TFAM, ген, който помага да се гарантира, че митохондриалната ДНК е опакована правилно.

Шадел и колеги установиха, че когато нивата на TFAM са намалени, митохондриалната ДНК се изхвърля от митохондриите във вътрешността на клетката, като задейства същите молекулярни аларми, които предупреждават клетките за бактериален или вирусен нашественик и задействат защитен молекулен път, който предизвиква възпалителен отговор.

Лабораториите на Glass и Shadel работят заедно, за да разберат по-добре защо мутациите на DNMT3A и TET2 водят до възпалителни реакции, подобни на тези, наблюдавани по време на митохондриален ДНК стрес. Екипите прилагат инструменти за генно инженерство и клетъчни изображения, за да изследват клетки от хора с нормални клетки, тези със загуба на функционални мутации в експресията на DNMT3A или TET2 и тези с атеросклероза.

Те откриха, че експерименталното намаляване на експресията на DNMT3A или TET2 в нормални кръвни клетки води до подобни резултати с кръвни клетки, които са имали мутации на загуба на функция, и с кръвни клетки от пациенти с атеросклероза. И в трите случая имаше повишен възпалителен отговор.

Те също така наблюдават, че ниските нива на експресия на DNMT3A и TET2 в кръвните клетки водят до намалена експресия на TFAM, което от своя страна води до анормално опаковане на митохондриална ДНК, предизвиквайки възпаление поради освободена митохондриална ДНК.

„Открихме, че мутациите на DNMT3A и TET2 предотвратяват способността им да се свързват и активират гена TFAM“, каза първият автор Isidoro Cobo, PhD, постдокторант в лабораторията на Glass. „Липсата или намаляването на тази активност на свързване води до освобождаване на митохондриална ДНК и свръхактивен отговор на митохондриално възпаление. Вярваме, че това може да влоши натрупването на плаки при атеросклероза.”

Шадел каза, че откритията разширяват и задълбочават разбирането за функцията на митохондриите и тяхната роля при заболяването.

„Много е вълнуващо да видим нашето откритие за изчерпването на TFAM, причиняващо стрес и възпаление на митохондриалната ДНК, сега има пряко отношение към заболяване като атеросклерозата“, каза Шадел. „Откакто разкрихме този път, има експлозия на интерес към митохондриите, участващи във възпалението и много доклади, свързващи освобождаването на митохондриална ДНК с други клинични контексти.“

Терапевтици, които са насочени към сигнални пътища за възпаление, вече съществуват за много други заболявания. Глас и Шадел вярват, че блокирането на пътища, които изострят атеросклерозата при пациенти с TET2A и DNMT3A мутации, може да формира основата за нови лечения.

Съавторите включват: Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Yeang, Claudia Han, Johannes Schlachetki, Jean Challcombe, Bthany R. Fixen, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai и Rafael Behar, всички в UC San Диего; Кайлаш Чандра Мангалхара, Салк; Mashito Sakai, UC San Diego и Nippon Medical School, Япония; Michael Mokry, Wilhelmina Children’s Hospital, Холандия; и Koen Prange и Menno Winther, Университет на Амстердам, Холандия.

# # #


Опровержение: AAAS и EurekAlert! не носи отговорност за точността на новините, публикувани в EurekAlert! от допринасящи институции или за използване на каквато и да е информация чрез системата EurekAlert.