Подновяването на изтощените Т-клетки по „загубена кауза“ може да подобри имунотерапията на рака

Изображение на Т-клетка от художник. Кредит: NIAID

По време на битка с рака Т-клетките могат да се изтощят и вече да не могат да функционират правилно. Ранната фаза на изтощение понякога може да бъде обърната с лекарства за имунотерапия, но след като Т-клетките станат твърде изтощени, се смяташе, че това състояние е необратимо. Но нови прозрения от университета в Питсбърг и изследователи от UPMC предполагат, че дори най-уморените Т клетки могат да бъдат съживени.

В проучване, публикувано днес в Наука имунология, екипът профилира молекулярните характеристики на Т клетките, докато те напредват от ранно до крайно изтощение в миши модел на меланома. Те неочаквано откриха, че дори най-крайно изтощените Т-клетки запазват известен капацитет да бъдат функционални отново и идентифицираха подходи за преодоляване на изтощението, отваряйки потенциални нови пътища за имунотерапия на рак.

„Хората мислят за окончателно изтощените Т-клетки като за загубена кауза, че няма връщане от това състояние“, каза съ-старшият автор Аманда Похолек, Ph.D., асистент по педиатрия и имунология в Pitt’s School of Medicine и директор на ядрото за секвениране на здравни науки в детската болница UPMC в Питсбърг. „Но предвид правилните обстоятелства – Т-клетъчната версия на почивката – показваме, че те могат да се върнат. Това откритие може да има невероятен потенциал за имунотерапия.“

С течение на времето Т-клетките, борещи се с тумора, могат да навлязат в ранната фаза на изтощение, клетка, подобна на прогенитор, която в крайна сметка се диференцира в слабо функционални, крайно изтощени клетки. Докато настоящите имунотерапии срещу рак могат да бъдат успешни за обръщане на изтощението при тях прогениторни клеткидавайки на Т клетките подновена енергия за атака ракови клеткитези, които са крайно изтощени, са склонни да не реагират на такава терапия.

„За да донесем обещанието за имунотерапия до повече пациенти с рактрябва да разкрием повече за това защо Т-клетките се провалят“, каза съ-старшият автор Грег Делгоф, Ph.D., доцент по имунология в Пит и директор на Центъра за туморна микросреда в UPMC Hillman Cancer Center.

С тази цел Похолек, Делгоф и техният екип анализираха задълбочено ранните и крайно изтощени Т клетки при мишки с агресивна форма на меланом. Те профилираха епигенома на клетките – наследствените молекулярни белези, които се прикрепят към ДНК и контролират генната експресия.

„Очаквахме да открием изтощени Т-клетки с непоправимо повредени епигеноми, че те са изчезнали“, каза Похолек. “И така, бяхме наистина изненадани да открием, че тези клетки имат потенциал за възстановяване.”

В крайно изтощените клетки големи части от ДНК имат отворена структура, което предполага, че тя трябва да бъде активна генната експресия в тези области. Въпреки това, гените не са включени в тези области, което предполага, че нещо друго инхибира генната експресия.

За да се активират напълно, Т-клетките имат два превключвателя: Т-клетъчен рецептор и костимулиращ сигнал. Изследователите открили, че крайно изтощените Т клетки са имали недостатъчна костимулация. Когато са използвали антитяло, което се свързва с костимулиращ рецептор, наречен 4-1BB, генната експресия се е увеличила, повишавайки активността на Т клетките.

Друга ключова констатация е, че ниското ниво на кислород или хипоксията е често срещано в туморна микросреда, допринесе за нарушена генна експресия в терминално изтощени Т клетки. Когато изследователите препрограмират Т клетките, за да бъдат устойчиви на хипоксия, те се диференцират в по-функционално състояние.

„Изтощените Т-клетки имат всичко необходимо, за да бъдат функционални, но туморната среда е създадена, за да се провалят“, обясни Делгоф. „Чрез възстановяване на кислорода или подобряване на ко-стимулацията, можем да реализираме пълния потенциал на тези клетки и потенциално да спечелим предимствата на функционираща, здрава имунна система.“

Възможните нови подходи за насочване към терминално изтощени Т-клетки за имунотерапия могат да включват лекарства, които са насочени към хипоксия или ко-стимулационни пътища или инженерство на устойчив на изтощение CAR-T клеткиказват изследователите.

Други изследователи, допринесли за проучването, са Б. Роудс Форд, Паоло Д. А. Виняли, Ронал Пералта, Константинос Лонтос и Андрю Т. Фриш от Pitt или UPMC; Натали Л. Ритънхаус, бивша от Пит, а сега от Университета на Северна Каролина в Чапъл Хил; и Никол Е. Шарпинг, д-р, преди това от Пит, а сега от Калифорнийския университет в Сан Диего.


Изследователско проучване намира начин за съживяване на мощни имунни клетки за лечение на рак


Повече информация:
B. Rhodes Ford et al, Туморните микросредни сигнали прекрояват хроматиновите пейзажи, за да ограничат функционалния потенциал на изтощените Т клетки, Наука имунология (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abj9123. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abj9123

Предоставена от
Университет на Питсбърг


Цитат: Възстановяването на изчерпаните Т-клетки по „загубена кауза“ може да подобри имунотерапията на рак (2022 г., 5 август), извлечено на 5 август 2022 г. от https://medicalxpress.com/news/2022-08-reinvigorating-lost-exhausted-cells-cancer.html

Този документ е обект на авторско право. Освен всяко честно отношение за целите на частно проучване или изследване, никоя част не може да бъде възпроизвеждана без писмено разрешение. Съдържанието се предоставя само за информационни цели.