Правене на имунотерапията по-ефективна срещу дребноклетъчен рак на белия дроб

Макферсън е посветил своята лаборатория на коригиране на недостига на изследвания за дребноклетъчен рак на белия дроб и липсата на напредък в лечението. След като Конгресът прие 2013 г Закон за непокорния раккоето наложи повече изследвания да се съсредоточат върху резистентни на лечение ракови заболявания като SCLC, NCI събра ан Консорциум SCLCкъм която се присъедини Макферсън.

Той и неговият екип използваха SCLC клетки, плаващи в кръвта на пациентите, за да създадат ксенотрансплантати, получени от пациенти, или PDX, модели, при които човешка туморна тъкан расте в мишки. Те позволяват на групата да тества потенциални терапии върху човешка SCLC тъкан, растяща в среда, която имитира по-близо до пациент, отколкото някога би могла лабораторна чиния. Работата на MacPherson върху SCLC се превърна в един от четирите клинично фокусирани изследователски проекта за рак на белия дроб във финансираната от NCI специализирана програма на Hutch за научни постижения при рак на белия дроб. Инициативата SPORE е предназначена да ускори времевата линия от пробив в основната наука до клиничен напредък.

Основната наука се свързва с клинични резултати

Докато учените полагат повече усилия в разплитането на биологията на SCLC, става ясно, че има няколко „вкуса“ на болестта, каза Макферсън.

Различните тумори носят различни ключови мутации. И моделът на гените, които се включват или изключват, също варира между туморите. Изследователите очертаха силно невроендокринен или NE, SCLC тип, който има по-силни неврални и хормонални характеристики в сравнение с други видове тумори, и възпален тип, който показва признаци на повишена имунна активност. Тези типове също са свързани с прогнозата: NE туморите са склонни да бъдат по-агресивни, докато възпалените тумори често имат по-добра прогноза.

Макферсън насочи вниманието си към молекулите, които регулират опаковането на ДНК, което може да промени кои гени са включени или изключени и да повлияе на поведението на тумора. Един регулатор на опаковането на ДНК е молекула, наречена LSD1. В предишно проучване Макферсън и неговият екип са тествали инхибитор на LSD1 срещу SCLC туморна тъкан, произхождаща от пациент, растяща в имунокомпрометирани мишки, и PDX модел, получен от химио-резистентен тумор, който се стопява. Въпреки че други модели не реагираха толкова драматично, изследователите видяха, че инхибиторът на LSD1 потиска характеристиките на NE и показва експресията на ген, наречен прорез във всеки PDX модел, срещу който са го тествали.

По това време други изследователи започнаха да докладват за характеристиките на SCLC тумори, които реагират на имунотерапия. Те съобщават за намалени характеристики на NE и по-високи нива на прорез.

„И точно това правеше инхибирането на LSD1 [in the lab]“, каза Макферсън.

Това подтикна изследователите да тестват дали могат да направят SCLC тумори чувствителни към имунотерапия, като използват инхибитор на LSD1, за да намалят техните NE качества и да се увеличат прорез.

Този път изследователите са използвали мишки с напълно функционална имунна система и миши SCLC тумори, проектирани да симулират по-добре човешки SCLC характеристики. (Имунната система на мишката ще отхвърли човешката тъкан, което прави невъзможно създаването на човешки PDX модел при стандартни имунокомпетентни мишки.)

След това тестваха дали инхибитор на LSD1, наречен bomedemstat, предоставен от Imago Biosciences, подобрява реакциите към инхибитор на имунната контролна точка. Инхибиторите на имунната контролна точка действат, като блокират молекулярните спирачки, които държат под контрол атакуващите тумора имунни клетки, наречени Т-клетки. Лечението с инхибитора на контролната точка не намалява туморния растеж в сравнение с нелекуваните тумори. Бомедемстат сам по себе си намалява малко размера на тумора. Заедно бомедемстат и лекарството за имунотерапия държаха силно под контрол растежа на тумора.

Екипът също установи, че значително повече имунни клетки си проправят път в тумори при двойно третирани мишки, отколкото при мишки, оставени нелекувани или лекувани самостоятелно.

Освен това изследователите разкриха ключова клетъчна промяна, която помогна да се обяснят способностите на bomedemstat за укрепване на имунната система. Те откриха, че лечението с бомедемстат повишава нивата на молекула, която Т-клетките могат да използват, за да „видят“ мутациите, които се крият в туморните клетки. Туморите, на които липсва тази молекула, по същество се крият от Т-клетките, така че включването на тази молекула може да попречи на малките клетъчни тумори да летят под радара на имунната система.

Макферсън отбеляза, че проучване от друга група в Ню Йорк, публикувано миналия месец, намери подобни резултати.

Продължаваща интеграция между клинични и лабораторни изследвания

Лабораторните резултати бяха толкова вълнуващи – и се съчетаха толкова добре с клиничните открития – че Hiatt и MacPherson вече отвориха клинично изпитване в сътрудничество с Dr. Рафаел Сантана-Давила от Вашингтонския университет. Imago Bioscience ще предостави бомедемстат на пациентите, но не финансира или наблюдава изпитването. До момента са се записали двама участници.

В настоящия стандарт на грижа пациентите с SCLC получават лечение в две фази: начална фаза на химиотерапия плюс инхибитор на имунната контролна точка, последвана от втора фаза само на инхибитор на контролна точка за поддържане на регресия на тумора. Проучването ще добави бомедемстат към поддържащата фаза, за да се види дали това лекарство може да удължи периода от време, преди болестта на пациента да прогресира или да се повтори. Учените ще сравнят данните от пациентите в процеса с историческите данни, за да измерят ефекта на bomedemstat.

Опитът също така е предназначен да помогне на учените да научат повече за биологичните характеристики на SCLC туморите, които корелират с това колко добре действа комбинацията от лекарства.

„Винаги искаме да вършим по-добра работа, за да идентифицираме кой има най-голяма полза от стандартните лечения или от новите лечения“, каза Хиат. „Но вероятно още по-важно, [we need to identify] който изобщо няма да се възползва и ще се нуждае от напълно различна стратегия.

Така че опитният екип също така ще наблюдава раковата ДНК, открита в кръвта на пациентите (известна също като течна биопсия), за да види дали могат да разкрият молекулярни маркери, които разграничават туморите, които реагират от тези, които не реагират (и може би също намекват за молекулярната основа за отговор). С колегата на Hutch Dr. Гавин Ха, екипът разработва тест, който може да разглежда моделите в ДНК опаковъчните протеини, за да събере информация за молекулярното състояние на туморите.

„Има също много за разбиране за това как инхибирането на LSD1 увеличава имунния отговор“, каза Макферсън. „Следващите стъпки са да се изследва по-широко въздействието му върху имунната система и да се детайлизират включените молекулярни механизми.“

Клиничните връзки на екипа укрепват лабораторната им работа, казаха те. Неговият клиничен опит информира с какви въпроси се занимава и как проектира експериментите си, каза Хайат.

„Много е полезно да се върнем в лабораторията, за да се опитаме да измислим нови стратегии, които теоретично биха могли да бъдат полезни за тези пациенти“, каза той.

Лабораторните изследвания бяха подкрепени от финансиране от Fred Hutch Lung SPORE. Продължаващото клинично изпитване се финансира от Fred Hutchinson Cancer Center.

.