Примеси, свързани с нитрозаминови лекарствени вещества (NDSRIs)

Дейв Елдър разглежда насоките, които производителите на лекарства трябва да следват, за да намалят примесите на нитрозамини, след няколко скорошни оттегляния.

Напоследък имаше поредица от изтегляния, причинени от примеси, свързани с нитрозаминовите лекарствени вещества (NDSRIs). Последните изтегляния са съсредоточени върху таблетките Orphenadrine Citrate ER1 и Quinapril HCl/хидрохлоротиазид2 поради наличието на н-нитрозо Орфенадрин и н-нитрозо Quinapril, респ. Тези NDSRI могат да се образуват по време на производство или последващо съхранение на лекарствения продукт. Произходът на примесите от NDSRI се приписва на нитритни примеси, присъстващи в общите ексципиенти на нива на части на милион (ppm).3

Нитритни примеси са наблюдавани в различни често използвани ексципиенти, както и във вода от фармакопейния клас и това може да доведе до образуването на NDSRI в някои други продукти. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) изисква от производителите да установят дали нитрозамините, включително NDSRI, могат да присъстват в активните фармацевтични съставки (API) и лекарствените продукти, като използват „стратегията за смекчаване в три стъпки, описана в ръководството на агенцията“.4 Сега производителите трябва да се съсредоточат върху последните стъпки, т.е. две и три, от базирания на риска процес, т.е. етапите на потвърждаващото тестване и докладване на промените в техните дейности за смекчаване. Ако NDSRIs бъдат открити в лекарствения продукт на неприемливи нива, FDA настоятелно призовава кандидатите да „разработят стратегии за контрол и/или да проектират подходи за намаляване на NDSRI до приемливи нива“.5

FDA иска производителите да използват стратегии за смекчаване, които предотвратяват образуването на NDSRI5, включително (а) включване на антиоксидант, като витамин С или витамин Е, във формулировката за инхибиране на образуването на нитрозамини,6.7 или (б) основаване на формулировката,8 тъй като образуването на нитрозамини обикновено се случва при киселинни условия. Информационните документи на FDA, които разглеждат тези стратегии за преформулиране, трябва да включват описание на стратегията за дизайн на формулировката, която се използва за минимизиране на образуването на NDSRI в лекарствения продукт, включително поддържаща производствена информация и най-малко три месеца данни за ускорена стабилност, демонстриращи контрол на NDSRI. За одобрени нови приложения за лекарства (NDA) и съкратени нови приложения за лекарства (ANDAs), които изискват преформулиране като част от стратегията им за смекчаване, свързване инвитро или in vivo също ще са необходими проучвания за биоеквивалентност.5

Успоредно с това Европейската агенция по лекарствата (EMA) издаде актуализация на своите насоки. Той също така очерта различните проблеми, засягащи лекарствения продукт.9 Те включват реакция на амини в API (или техните примеси/деграданти) с нитрозиращ агент, присъстващ в ексципиентите по време на производство или съхранение. Вторичните амини изглежда са особено чувствителни, въпреки че някои третични амини също са замесени.3

Разграждането на API, особено на тези API, които притежават присъща реактивност (напр. присъствие на нитро-алкил, оксим) или друга функционалност, или чрез присъствието на екзогенен нитрозиращ агент, например нитрит, също е важно съображение.10 Както скоростта, така и степента на реакцията на нитрозиране могат да бъдат повлияни от кристалната структура, кристалния хабитус и условията на съхранение в околната среда, т.е. температура, влажност и т.н.11.12 В допълнение, окисляването на амин-съдържащи функционални групи, т.е. хидразини, присъстващи в API или техните примеси/разградители (например от хидразони и хидразиди), по време на производството или през целия срок на годност на съхранение също представляват значителни опасения. Потенциалните окислители включват кислород и пероксиди – често срещани примеси в някои полиоксиетиленови ексципиенти.3

Готовите продукти, използващи блистерни опаковки с нитроцелулозно покриващо фолио, също могат да бъдат предразположени към замърсяване с нитрозамини, тъй като азотните оксиди могат да се генерират от термичното разграждане на нитроцелулозата по време на процеса на топлинно запечатване на блистера. След това нитрозамините могат да се образуват в присъствието на алкил амини или в печатарското мастило, или в самия лекарствен продукт – което води до замърсяване на лекарствения продукт.

В заключение, настоящите изтегляния на лекарствени продукти за замърсяване с NDSRI може да са просто тип айсберг. ICH M7 (R1) показва, че „по-висок приемлив прием може да бъде оправдан, когато излагането на човека на примеса ще бъде много по-голямо от други източници, например храна или ендогенен метаболизъм“. Предвид повсеместното присъствие на нитрозамини в околната среда, водата и храната и като ендогенни метаболити,12 може да е необходима по-прагматична перспектива.

За автора

Дейв Елдър има близо 40 години служба във фармацевтичната индустрия в Sterling, Syntext и GlaxoSmithKline. Сега той е независим консултант на GMC. Той е гост-професор в King’s College, Лондон и член на Британската фармакопея. Той е член на Съвместната група за фармацевтичен анализ (JPAG) и на Съвета на аналитичния отдел на Кралското химическо дружество.

Препратки

  1. Сандоз, Inc. Проблеми за изтегляне в цялата страна на 13 партиди орфенадрин цитрат 100 mg таблетки с удължено освобождаване поради наличието на примес на нитрозамин. 22 март 2022 г. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sandoz-inc-issues-nationwide…. Посетен на 01 април 2022 г.
  2. Pfizer доброволно изтегляне в цялата страна на много ACCURETICTM (Quinapril HCl/хидрохлоротиазид), квинаприл и хидрохлоротиазид таблетки и квинаприл HCl/хидрохлоротиазид таблетки поради съдържанието на N-нитрозо-квинаприл. 22 март 2022 г. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/pfizer-voluntary-nationwide-recall-lots-accuretictm…. Посетен на 01 април 2022 г.
  3. Wu Y, Levons J, Narang AS, et al. Реактивни примеси в ексципиенти: профилиране, идентифициране и смекчаване на несъвместимостта лекарство-ексципиент. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2011; 12 (4): 1248-1263.
  4. Контрол на примесите на нитрозамини в човешките лекарства. Актуализирано на 24 февруари 2021 г. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda…. Посетен на 01 април 2022 г.
  5. Актуализации на възможните стратегии за смекчаване за намаляване на риска от примеси, свързани с нитрозаминовите лекарствени вещества, в лекарствените продукти. 18 ноември 2021 г. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce…. Посетен на 01 април 2022 г.
  6. Nanda KK, Tignor S, Clancy J и др. Инхибиране на образуването на N-нитрозамин в лекарствени продукти: моделно изследване. J Pharm Sci. 2021 г.; 110 (12): 3773-3775.
  7. Mergens WJ. Ефикасност на витамин Е за предотвратяване образуването на нитрозамини, Нюйоркска академия на науките, 1982. 393 (1), стр.61-69.
  8. Ziebarth D, Scheunig G. Ефекти на някои инхибитори върху нитрозирането на лекарства в човешки стомашен сок, Международна агенция за изследване на рака в Лион (Научни публикации на IARC 14), 1976, с. 279-290.
  9. Въпроси и отговори за титуляри на разрешения за търговия/заявители относно Становището на CHMP за сезиране по член 5, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 726/2004 относно примесите на нитрозамини в лекарствени продукти за хора, 24 март 2022 г. EMA / 409815/2020 Rev.8. Nitrosamine Imp -Q & A-Mar-22.pdf. Посетен на 02 април 2022 г.
  1. King FJ, Searle A, Urquhart MW. Ранитидин — Изследвания на основната причина за наличието на N-нитрозо-N, N-диметиламин в лекарствените вещества на ранитидин хидрохлорид и свързаните с тях лекарствени продукти. Процес Рез. Разв. 2020, 24 (12), 2915–292.
  2. Пътища за образуване на N-нитрозо съединение: вторични амини и отвъд тях. Процес Рез. Разв. 2020 г.; 24 (9): 1558–1585.
  3. Ohshima H, Bartsch H. Мониторинг на образуването на ендогенни нитрозамини в човека. IARC Sci Publ. 1984; 59: 233-46.