Проучването посочва тристранен подход, който кара раковите клетки на черния дроб да спрат да растат

Бързият растеж на рака на черния дроб води до уязвимост в неговите процеси на производство на енергия и изграждане на клетки, които могат да бъдат мощно използвани с нова стратегия за комбинирано лечение, според проучване на изследователи от Медицинското училище Перелман към Университета на Пенсилвания.

В проучването, публикувано на 2 август в Клетъчен метаболизъм, изследователите откриха, че основният тип първичен рак на черния дроб, хепатоцелуларен карцином (HCC), променя своя метаболизъм по начин, който го оставя податлив на прекъсвания в доставката на ключова молекула, аргинин. Те откриха, че тази уязвимост на аргинин присъства при всички ракови заболявания на HCC, независимо от специфичните генетични мутации, които са ги породили.

Изследователите показаха в предклинични тестове, че гладуването на HCC тумори от аргинин, както и блокиране на реакцията, насърчаваща оцеляването, която се получава, оставя HCC туморите в състояние без растеж, „остаряващо“ състояние, в което те могат да бъдат унищожени с нов клас на лекарства, които са насочени към стареещите клетки.

„По същество ние идентифицирахме метаболитно свойство на повечето видове рак на черния дроб, което предлага възможност за ефективно лечение на тези видове рак, като се използват лекарства, които вече са одобрени или са в процес на разработка.“ каза главният автор на изследването д-р Селесте Саймън, Артър Х. Рубенщайн, MBBCh професор в катедрата по клетъчна биология и биология на развитието и научен директор на Abramson Family Cancer Research Institute в Penn Medicine.

HCC е най-честата форма на рак на черния дроб при възрастни. Според Националния институт по рака, той представлява приблизително 80 процента от първичните чернодробни тумори – тумори, които произхождат от черния дроб, вместо да се разпространяват там от други органи. HCC се среща при около 29 000 американци годишно, почти милион се откриват по целия свят и се смята, че се причинява от хронично възпаление на черния дроб, дължащо се на вируси на хепатит, алкохолизъм и затлъстяване. Заболяването рядко се лекува, тъй като има тенденция да се диагностицира едва след като е напреднало отвъд възможността за хирургично отстраняване. Освен това чернодробните трансплантации, които могат да лекуват доброкачествени заболявания, често не са достъпни за пациенти с напреднал HCC. Лекарствените лечения за HCC са ограничени и почти никога не водят до излекуване. Следователно има спешна нужда от нови стратегии за лечение.

Подходът, възприет от Саймън и нейния екип – насочен към туморния метаболизъм – е този, който изследователите на рака изследват все повече и повече през последните години. Раковите клетки обикновено намират начини да променят процесите си на производство на енергия и изграждане на молекули, за да се приспособят към бързия си растеж. Тези модификации създават уязвимости за раковите клетки, които могат да бъдат намерени във всички или почти всички случаи на даден тип рак. Предизвикателството е да се идентифицират тези чувствителност при различни видове рак и да се разработят жизнеспособни стратегии за насочването им по начин, който избягва метаболитни излишъци и пластичност.

В новото проучване екипът на Саймън за първи път установи от съществуващите бази данни за генна активност на ракови клетки и от тестове върху проби от тумори на пациенти и ракови клетъчни линии, че почти всички HCC засилват своя метаболизъм чрез потискане на биохимичен процес, наречен цикъл на урея. Цикълът на урея обикновено произвежда, наред с други неща, аминокиселина, наречена аргинин, която е градивен елемент на протеини и има много други важни функции. Изследователите показаха, че HCC клетките компенсират загубата на вътрешно производство на аргинин в цикъла на уреята, като внасят аргинин от заобикалящата ги среда, главно чрез транспортен протеин, наречен SLC7A1.

Изследователите се опитаха да блокират активността на SLC7A1 в HCC клетките, за да ги лишат от аргинин. Това обаче не убива HCC клетките. Вместо това, гладуването на аргинин предизвика стресова реакция, която хвърли клетките в спящ режим на бавен растеж – от който те можеха да се възстановят, ако аргининът отново стане достъпен. След това изследователите се опитаха да блокират реакцията на стрес и откриха, че HCC клетките сега са принудени да преминат в по-дълбоко и по-трудно за обръщане състояние на липса на растеж, наречено стареене.

Състоянието на стареене е това, в което много клетки изпадат по време на нормално стареене. Така наречените сенолитични лекарства за убиване на тези клетки се разработват от фармацевтичните компании, тъй като е установено, че премахването на стареещите клетки има подмладяващ ефект при животински модели на стареене. Екипът на Саймън използва едно от тези експериментални сенолитични съединения, ABT-263, и установи, че то убива стареещи HCC клетки и причинява много силна туморна регресия в животински модели на HCC.

Констатациите по този начин сочат възможността за комбинирано лечение от три части – да се лишават HCC туморите от аргинин, да се блокира последващата реакция на стрес и да се предизвика стареене и накрая да се убият получените стареещи HCC клетки и да се спре растежа на тумора. Саймън каза, че е възможно и трите ефекта да бъдат постигнати с лекарства, които вече се използват или се изследват за други приложения.

Вероятно този тип комбинирано лечение, ако се прилага правилно, също би накарало много пациенти да реагират по-добре на други лечения като имунотерапии.”

Селесте Симон, Старши автор на изследването и Артър Х. Рубенщайн, професор, Катедра по клетъчна биология и биология на развитието, Медицински факултет на Университета на Пенсилвания

Изследването е финансирано от Националния институт по рака (T32 CA09140, P01 CA104838, R35 CA197602) и от Белгийско-американската образователна фондация.

източник:

Препратки към списанието:

Мисиен, Р., и др. (2022) Инхибирането на GCN2 сенсибилизира клетките на хепатоцелуларен карцином, лишени от аргинин, към сенолитично лечение. Клетъчен метаболизъм. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.010.

.