Проучване разкри как тау – ключов протеин, замесен в болестта на Алцхаймер – влошава комуникацията между невроните, осигурявайки нови пътища за лечение – ScienceDaily

Болестта на Алцхаймер е мозъчно заболяване, което кара невроните да умират, като бавно унищожават паметта и уменията за мислене. Това е най-често срещаният тип деменция, засягаща приблизително 50 милиона души по света. Въпреки разпространението му, причините остават слабо разбрани и възможностите за лечение са ограничени.

Сега екип от учени в Япония разкри как излишъкът от тау – ключов протеин, замесен в болестта на Алцхаймер – влошава сигнализирането между невроните в мозъците на мишки. Проучването, публикувано наскоро в eLifeможе да отвори нови пътища за лечение на симптомите и дори за спиране на прогресията на болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания.

Тау се произвежда в неврони, където се свързва и насърчава сглобяването на микротубули – дълги, тънки филаменти, които поддържат клетъчната структура и осигуряват пътища за транспорт в клетката. Тау обикновено съществува или в това свързано състояние, или е разтворен в течността, която изпълва клетката.

Въпреки това, при някои неврологични разстройства, най-известно при болестта на Алцхаймер, нивата на разтворим тау в определени области на мозъка стават твърде високи и той се агрегира в неразтворими структури, наречени неврофибриларни заплитания.

„Много учени се фокусират върху въздействието на тези видими неврофибриларни възли, които са отличителен белег на болестта на Алцхаймер, но всъщност невидимите нива на разтворим тау са тези, които най-тясно корелират с когнитивния упадък“, казва професор Томоюки Такахаши, старши автор на проучване. и ръководител на отдела за клетъчни и молекулярни синаптични функции в OIST.

Изследването започва преди десет години, когато неговият екип разглежда ефекта на високите нива на разтворим тау върху предаването на сигнала в чашката на Held – най-големият синапс в мозъците на бозайници. Синапсите са местата, където два неврона осъществяват контакт и общуват. Когато електрически сигнал пристигне в края на пресинаптичен неврон, химически пратеници, известни като невротрансмитери, се освобождават от мембранни „пакети“, наречени везикули, в пролуката между невроните. Когато невротрансмитерите достигнат до постсинаптичния неврон, те задействат нов електрически сигнал.

Използвайки мишки, проф. Изследователският екип на Такахаши инжектира разтворим тау в пресинаптичния терминал в чашката на Хелд и установява, че електрическите сигнали, генерирани в постсинаптичния неврон, драстично намаляват.

След това учените белязаха флуоресцентно тау и микротубули и видяха, че инжектираният тау причинява ново сглобяване на много микротубули в пресинаптичния терминал.

Въпреки това, когато вместо това инжектират мутантен тау протеин, който няма място на свързване, необходимо за сглобяване на микротубули, няма ефект върху синаптичното предаване.

“Това ни каза, че намаляването на синаптичната сигнализация е ясно свързано с тези новосглобени микротубули”, обясни проф. Такахаши.

Втора важна улика беше, че повишеният тау само намалява предаването на високочестотни сигнали, докато нискочестотното предаване остава непроменено. Високочестотните сигнали обикновено участват в познанието и контрола на движението.

Изследователите подозираха, че такова селективно въздействие върху високочестотното предаване може да се дължи на блокиране на рециклирането на везикули.

Рециклирането на везикули е жизненоважен процес за освобождаването на невротрансмитери през синапса, тъй като синаптичните везикули трябва да се слеят с пресинаптичната терминална мембрана, в процес, наречен екзоцитоза. След това тези везикули се реформират чрез ендоцитоза и се пълнят отново с невротрансмитер, за да бъдат използвани повторно. Ако някоя от стъпките в рециклирането на везикули е блокирана, това бързо отслабва високочестотните сигнали, които изискват екзоцитоза на много везикули.

Учените открили, че високите нива на разтворим тау основно нарушават ендоцитозата. Липсата на реформирани везикули нарушава рециклирането и в крайна сметка забавя екзоцитозата като вторичен ефект.

Важно е, че изследователите открили, че лекарство, наречено нокодазол, което блокира новото сглобяване на микротубулите, предотвратява инжектирания тау от увреждане на ендоцитозата.

Следващата стъпка за изследователите беше да разберат как точно излишъкът от микротубули причинява блок на ендоцитоза.

Докато търси връзка между микротубулите и ендоцитозата, екипът разбра, че динаминът, голям протеин, който отрязва везикулите от повърхността на мембраната в последния етап на ендоцитозата, всъщност е открит като протеин, който се свързва с микротубулите, въпреки че малко се знае за мястото на свързване.

Когато учените белязаха флуоресцентно тау, микротубули и динамин, те откриха, че пресинаптичните терминали, които са били инжектирани с тау, показват увеличение на свързания динамин, което пречи на протеина да изпълнява ролята си в ендоцитозата.

И накрая, екипът създаде много пептиди със съвпадащи последователности от аминокиселини с части от протеина динамин, за да види дали някой от тях може да предотврати свързването на динамин с микротубулите и следователно да спаси сигналните дефекти, причинени от тау протеина. Когато един от тези пептиди, наречен PHDP5, беше инжектиран заедно с tau, ендоцитозата и синаптичното предаване остават близо до нормалното ниво.

Продължавайки напред, изследователите планират да тестват този пептид в миши модели на Алцхаймер, които имат повишени нива на разтворим тау. Тези мишки губят способността си да учат и да формират нови спомени на възраст около 6-8 месеца и екипът се надява, че пептидът може да предотврати или обърне това увреждане на паметта.

“За тази цел трябва да модифицираме PHDP5, така че да може да проникне през кръвно-мозъчната бариера. Ако този пептид работи в тези модели на мишки, той може да служи като ефективно терапевтично средство за болестта на Алцхаймер”, каза проф. Такахаши.

.