Разплитане на ролята на тау при болестта на Алцхаймер

eLife (2022). DOI: 10.7554 / eLife.73542″ width=”617″ height=”530″/>

Дивият тип (WT) h-tau, зареден в пресинаптичните терминали, инхибира възбуждащото синаптично предаване. Кредит: Tetsuya Hori et al, eLife (2022 г.). DOI: 10.7554 / eLife.73542

Болестта на Алцхаймер е мозъчно заболяване, което кара невроните да умират, като бавно унищожават паметта и уменията за мислене. Това е най-често срещаният тип деменция, засягаща приблизително 50 милиона души по света и е особено сериозен проблем за японското общество на супер възрастта. Въпреки разпространението му, причините остават слабо разбрани и възможностите за лечение са ограничени.

Сега екип от учени в Япония разкри как излишъкът от тау – ключов протеин, свързан с болестта на Алцхаймер – влошава сигнализирането между невроните в мозъците на мишки. Проучването, публикувано наскоро в eLifeможе да отвори нови пътища за лечение на симптомите и дори за спиране на прогресията на болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания.

Тау се произвежда в неврони, където се свързва и насърчава сглобяването на микротубули – дълги, тънки нишки, които поддържат клетъчната структура и осигуряват пътища за транспорт в клетката. Тау обикновено съществува или в това свързано състояние, или е разтворен в течността, която изпълва клетката.

Въпреки това, при някои неврологични разстройства, най-известно при болестта на Алцхаймер, нивата на разтворим тау в определени области на мозъка стават твърде високи и той се агрегира в неразтворими структури, наречени неврофибриларни заплитания.

„Много учени се фокусират върху въздействието на тези видими неврофибриларни преплитания които са отличителен белег на болестта на Алцхаймер, но всъщност невидимите нива на разтворим тау са тези, които най-тясно корелират с когнитивния спад”, каза професор Томоюки Такахаши, старши автор на изследването и ръководител на отдела за клетъчни и молекулярни синаптични функции в OIST. .

Изследването започва преди десет години, когато неговият екип разглежда ефекта на високите нива на разтворим тау върху предаването на сигнала в чашката на Held – най-големият синапс в мозъците на бозайници. Синапсите са местата, където два неврона осъществяват контакт и общуват. Когато електрически сигнал пристигне в края на пресинаптичния неврон, химически пратеници, известни като невротрансмитери, се освобождават от мембранни “пакети”, наречени везикули, в пролуката между невроните. Когато невротрансмитерите достигнат до постсинаптичния неврон, те задействат нов електрически сигнал.

Използвайки мишки, проф. Изследователският екип на Такахаши инжектира разтворим тау в пресинаптичния терминал в чашката на Хелд и установява, че електрическите сигнали, генерирани в постсинаптичния неврон, драстично намаляват.

След това учените белязаха флуоресцентно тау и микротубули и видяха, че инжектираният тау причинява ново сглобяване на много микротубули в пресинаптичния терминал.

Въпреки това, когато вместо това инжектират мутантен тау протеин, който няма място на свързване, необходимо за сглобяване на микротубули, няма ефект върху синаптичното предаване.

„Това ни каза, че намаляването на синаптична сигнализация е ясно свързан с тези новосглобени микротубули“, обясни проф. Такахаши.

Втора важна улика беше, че повишеният тау само намалява предаването на високочестотни сигнали, докато нискочестотното предаване остава непроменено. Високочестотните сигнали обикновено участват в познанието и контрола на движението.

Изследователите подозираха, че такова селективно въздействие върху високочестотното предаване може да се дължи на блокиране на рециклирането на везикули.

Рециклирането на везикули е жизненоважен процес за освобождаване на невротрансмитери през синапса, тъй като синаптичните везикули трябва да се слеят с пресинаптичната терминална мембрана в процес, наречен екзоцитоза. След това тези везикули се реформират от ендоцитоза и се пълни отново с невротрансмитер, за да се използва повторно. Ако някоя от стъпките в рециклирането на везикули е блокирана, това бързо отслабва високочестотните сигнали, които изискват екзоцитоза на много везикули.

Учените открили, че високите нива на разтворим тау основно нарушават ендоцитозата. Липсата на реформирани везикули нарушава рециклирането и в крайна сметка забавя екзоцитозата като вторичен ефект.

Важно е, че изследователите открили, че лекарство, наречено нокодазол, което блокира новото сглобяване на микротубулите, предотвратява инжектирания тау от увреждане на ендоцитозата.

Следващата стъпка за изследователите беше да разберат как точно излишъкът от микротубули причинява блок на ендоцитоза.

Докато търсеше връзка между микротубулите и ендоцитозата, екипът разбра това динаминголям протеин, който отрязва везикулите от повърхностната мембрана в последния етап на ендоцитозата, всъщност е открит като протеин, който се свързва с микротубулите, въпреки че малко се знае за мястото на свързване.

Когато учените белязаха флуоресцентно тау, микротубули и динамин, те откриха, че пресинаптичните терминали, които са били инжектирани с тау, показват увеличение на свързания динамин, което пречи на протеина да изпълнява ролята си в ендоцитозата.

И накрая, екипът създаде много пептиди със съвпадащи последователности от аминокиселини с части от протеина динамин, за да види дали някой от тях може да предотврати свързването на динамин с микротубулите и следователно да спаси сигналните дефекти, причинени от тау протеина. Когато един от тези пептиди, наречен PHDP5, беше инжектиран заедно с tau, ендоцитозата и синаптичното предаване остават близо до нормалното ниво.

Продължавайки напред, изследователите планират да тестват този пептид в миши модели на Алцхаймер, които имат повишени нива на разтворим тау. Тези мишки губят способността си да учат и да формират нови спомени на възраст около 6-8 месеца и екипът се надява, че пептидът може да предотврати или обърне това увреждане на паметта.

“За тази цел трябва да модифицираме PHDP5, така че да може да проникне през кръвно-мозъчната бариера. Ако този пептид работи в тези модели на мишки, той може да служи като ефективно терапевтично средство за болестта на Алцхаймер”, каза проф. Такахаши.


Учените разкриват как действа общата анестезия


Повече информация:
Tetsuya Hori et al, Сглобяването на микротубули чрез tau уврежда ендоцитозата и невротрансмисията чрез секвестрация на динамин в модела на синапса на болестта на Алцхаймер, eLife (2022 г.). DOI: 10.7554 / eLife.73542

Информация за списанието:
eLife


Предоставено от Университета на Окинава за наука и технологии

Цитат: Разплитане на ролята на тау при болестта на Алцхаймер (2022 г., 22 юни), извлечено на 22 юни 2022 г. от https://medicalxpress.com/news/2022-06-untangling-role-tau-alzheimer-disease.html

Този документ е обект на авторско право. Освен всяка честна сделка с цел частно проучване или изследване, никоя част не може да бъде възпроизвеждана без писменото разрешение. Съдържанието е предоставено само за информационни цели.