Разрушаването на липидния метаболизъм в тези мозъчни клетки насърчава възпалението и пречи на активността на невроните, установява ново проучване — ScienceDaily

Един от отличителните белези на болестта на Алцхаймер е намаляването на активирането на някои неврони в мозъка, което допринася за когнитивния спад, който пациентите изпитват. Ново проучване от MIT показва как тип клетки, наречени микроглия, допринасят за това забавяне на невронната активност.

Проучването установи, че микроглиите, които експресират гена APOE4, един от най-силните генетични рискови фактори за болестта на Алцхаймер, не могат да метаболизират нормално липидите. Това води до натрупване на излишни липиди, което пречи на способността на близките неврони да комуникират помежду си.

„APOE4 е основен генетичен рисков фактор и много хора го носят, така че надеждата е, че чрез изучаване на APOE4 това също ще предостави по-голяма картина на фундаменталната патофизиология на болестта на Алцхаймер и какви основни клетъчни процеси трябва да се объркат, за да доведат до Болестта на Алцхаймер”, казва Ли-Хуей Цай, директор на Института за учене и памет Picower към MIT и старши автор на изследването.

Констатациите предполагат, че ако изследователите могат да намерят начин да възстановят нормалния липиден метаболизъм в микроглията, това може да помогне за лечението на някои от симптомите на заболяването.

MIT postdoc Матеус Виктор е водещият автор на статията, която се появява днес в Клетъчна стволова клетка.

Липидно претоварване

Около 14 процента от населението има вариант APOE4, което го прави най-често срещаният генетичен вариант, който е свързан с късно начало, нефамилна болест на Алцхаймер. Хората, които носят едно копие на APOE4, имат три пъти по-висок риск от развитие на Алцхаймер, а хората с две копия имат десетократно по-висок риск.

„Ако погледнете на това от друг начин, ако погледнете цялата популация на болестта на Алцхаймер, около 50 процента от тях са носители на APOE4. Така че това е много значителен риск, но ние все още не знаем защо този алел APOE4 представлява такъв риск”, казва Цай.

Генът APOE също се предлага в две други форми, известни като APOE2, която се счита за защита срещу Алцхаймер, и най-често срещаната форма, APOE3, която се счита за неутрална. APOE3 и APOE4 се различават само по една аминокиселина.

В продължение на няколко години лабораторията на Tsai изучава ефектите на APOE4 върху различни типове клетки в мозъка. За да направят това, изследователите използват индуцирани плурипотентни стволови клетки, получени от човешки донори, и ги проектират, за да експресират специфична версия на гена APOE. След това тези клетки могат да бъдат стимулирани да се диференцират в мозъчни клетки, включително неврони, микроглия и астроцити.

В проучване от 2018 г. те показаха, че APOE4 кара невроните да произвеждат големи количества амилоид бета пептид 42, свързана с болестта на Алцхаймер молекула, която кара невроните да станат хиперактивни. Това проучване установи, че APOE4 също засяга функциите на микроглията и астроцитите, което води до натрупване на холестерол, възпаление и неспособност за изчистване на амилоидни бета пептиди.

Проследяване през 2021 г. показа, че астроцитите APOE4 имат драматични увреждания в способността си да обработват различни липиди, което води до натрупване на молекули като триглицериди, както и холестерол. В тази статия изследователите също показаха, че третирането на конструирани клетки от дрожди, експресиращи APOE4, с холин, хранителна добавка, която е градивен елемент за фосфолипиди, може да обърне много от вредните ефекти на APOE4.

В новото си проучване изследователите искаха да проучат как APOE4 влияе на взаимодействията между микроглията и невроните. Скорошни изследвания показват, че микроглиите играят важна роля в модулирането на невронната активност, включително способността им да комуникират в невронни ансамбли. Микроглиите също почистват мозъка, търсейки признаци на увреждане или патогени, и изчистват остатъците.

Изследователите открили, че APOE4 нарушава способността на микроглията да метаболизира липидите и им пречи да премахват липидите от околната среда. Това води до натрупване на мастни молекули, особено холестерол, в околната среда. Тези мастни молекули се свързват със специфичен тип калиев канал, вграден в мембраните на невронните клетки, което потиска задействането на невроните.

„Знаем, че в късните стадии на болестта на Алцхаймер има намалена възбудимост на невроните, така че може да имитираме това с този модел“, казва Виктор.

Натрупването на липиди в микроглията също може да доведе до възпаление, установиха изследователите, и се смята, че този тип възпаление допринася за прогресирането на болестта на Алцхаймер.

Възстановяваща функция

Изследователите също така показаха, че могат да обърнат ефектите от липидното претоварване чрез лечение на APOE4 микроглия с лекарство, наречено Triacsin C, което пречи на образуването на липидни капчици. Когато микроглията APOE4 беше изложена на това лекарство, изследователите откриха, че нормалната комуникация между микроглията и съседните неврони беше възстановена.

„Можем да спасим потискането на невронната активност от APOE4 микроглия, вероятно чрез възстановяване на липидната хомеостаза, където сега мастните киселини не се натрупват извънклетъчно“, казва Виктор.

Триаксин С може да бъде токсичен за клетките, така че вероятно не би бил подходящ да се използва като лекарство за лечение на Алцхаймер, но изследователите се надяват, че други подходи за възстановяване на липидната хомеостаза могат да помогнат в борбата с болестта. В проучването на Цай за APOE4 от 2021 г. тя показа, че холинът също помага за възстановяване на нормалната активност на микроглията.

„Липидната хомеостаза всъщност е критична за редица типове клетки в мозъка на болестта на Алцхаймер, така че това не е само проблем с микроглията“, казва Виктор. “Въпросът е как да възстановите липидната хомеостаза в множество типове клетки? Това не е лесна задача, но ние се справяме с това чрез холин, например, което може да е наистина интересен ъгъл.”

Изследователите сега допълнително изучават как микроглията преминава от здравословно състояние към „натоварено с липиди“, възпалително състояние, с надеждата да открият начини за блокиране на този преход. В предишни проучвания върху мишки те показаха, че излагането на LED светлина, мигаща с определена честота, може да помогне за подмладяване на микроглията, стимулирайки клетките да възобновят нормалните си функции.

Изследването е финансирано от Националните институти по здравеопазване, постдокторантската стипендия на Медицинския институт Хауърд Хюз Хана Х. Грей, Фондацията на семейството на Робърт А. и Рене Е. Белфер, Фондацията на семейството на Карол и Юджийн Лудвиг, Фонда за лечение на Алцхаймер, JPB Фондация, Джоузеф П. ДиСабато и Нанси Е. Сакамото, Доналд А. и Гленда Г. Матес, Лестър А. Гимпелсън, Фондация на семейство Халис, семейство Долби, Дейвид Емес и Алън и Сюзън Патрикоф.

.