ALS митохондриална терапия, SBT-272, защитава моторните неврони при мишки

Изследователска терапия на Stealth BioTherapeutics SBT-272 облекчава възпалението и дегенерацията на горните двигателни неврони в миши модел на амиотрофична латерална склероза (ALS), свързан с натрупването на токсични протеинови бучки TDP-43, съобщи компанията.

Моторните неврони са нервни клетки, които контролират произволното движение и прогресивно умират при хора с ALS. Горните моторни неврони провеждат сигнали от мозъка към гръбначния мозък, а долните моторни неврони след това осъществяват връзката между гръбначния мозък и останалата част от тялото.

По-специално, SBT-272 превъзхождаше одобрени лечения за ALS при подобряване на здравето на горните двигателни неврони при мишките и ползите от него са свързани с по-добро здраве в митохондриите, електроцентрали на клетките.

„ALS е опустошително прогресивно невромускулно заболяване със значителна неудовлетворена медицинска нужда“, каза Реени Маккарти, изпълнителен директор на Stealth BioTherapeutics, в прессъобщение. “Ние проектирахме SBT-272, за да се насочим към митохондриална дисфункция в мозъка, за която е известно, че предшества и допринася за няколко невродегенеративни заболявания, включително ALS.”

Препоръчително четене

Тези предклинични открития бяха представени на симпозиума по невродегенерация на Keystone, проведен на 5-9 юни в Кийстоун, Колорадо.

„Новите открития засилват допълнително значението на подобряването на здравето на митохондриите по отношение на [TDP-43-related damage] в ALS и полага силна основа за клиничното развитие на SBT-272 за пациенти с ALS “, каза д-р Ханде Оздинлер, доцент по неврология в Медицинския факултет на Северозападния университет Фейнберг, който участва в проучването.

Дегенерацията на моторните неврони при ALS е свързана с токсично натрупване и струпване на определени протеини, като TDP-43 и SOD1, и с митохондриална дисфункция.

„Дегенерацията на горните моторни неврони е ранно събитие при ALS, което се характеризира с дегенерация както на горните моторни неврони в мозъка, така и на долните моторни неврони в гръбначния мозък“, каза Оздинлер.

„Следователно, за да се изградят ефективни стратегии за лечение на ALS, е необходимо терапевтиците да демонстрират ефикасност върху здравето и функцията на горните моторни неврони“, добави Оздинлер.

SBT-272 е малка молекула, предназначена да подобри митохондриалната функция чрез селективно свързване с кардиолипин, мастна молекула, разположена във вътрешната мембрана на тези клетъчни структури – където се произвежда по-голямата част от енергията.

По този начин се очаква терапията да помогне за стабилизиране на структурата на мембраната, като по този начин ще намали митохондриалния оксидативен стрес и ще подобри производството на енергия.

Оксидативният стрес е дисбаланс между производството на кислородни видове (естествени странични продукти от метаболизма) и способността на клетката да ги детоксикира, което води до увреждане.

Предишна предклинична работа в модел на мишка, свързан с SOD1, показа, че SBT-272 понижени нива на биомаркер за увреждане на нервните клеткизабавя появата на неврологични симптоми по дозозависим начин и удължава живота при мъжки мишки.

Терапията също беше свързана с подобрения в митохондриалната структура и движение, и по-малък митохондриален оксидативен стрес в отгледани в лабораторията моторни неврони с ALS, причинен от дефектен TDP-43.

Доказано е също, че SBT-272 преминава по-ефективно кръвно-мозъчната бариера – високоспециализираната бариера, която контролира кои вещества в кръвообращението влизат в мозъка и гръбначния мозък – и има по-добра орална бионаличност от своя предшественик, еламипретида на Stealth.

Новопредставените данни, включващи миши модел на TDP-43-асоциирана ALS, показват, че лечението с SBT-272 намалява дегенерацията на горните моторни неврони и невровъзпалението в моторната кора, мозъчен регион, участващ в контрола на движението.

В отгледаните в лабораторията горни моторни неврони с ALS характеристики поради дефектен TDP-43, терапията също значително подобрява структурната цялост и мобилността на митохондриите.

Тези ползи са свързани с по-голямо израстване на нервните влакна (аксони), ключов индикатор за по-добро здраве на нервните клетки. По-специално, израстването на аксона, свързано със SBT-272, е по-добро от това, наблюдавано при одобрените терапии за ALS Радицава (edaravone) и Albrioza, известен още като AMX0035.

Radicava се предлага в САЩ и Канада, докато Albrioza стана най-новата одобрена терапия в Канада и в момента се преглежда от здравните власти в Европа и в САЩ, където има решение очаква се през септември.

Всички тези констатации подкрепят по-нататъшната оценка на SBT-272 като потенциално лечение за TDP-43-асоциирана ALS. Stealth също планира да тества терапията при други неврологични заболявания, свързани с митохондриална дисфункция.

След като пероралната формула на SBT-272 показа благоприятен профил на безопасност при здрави доброволци в предишна Фаза 1 клинично изпитванеподкожните инжекции на терапията се тестват в друго, текущо проучване от Фаза 1.

„Насърчаваме се, че д-р. Екипът на Ozdinler изясни тези сигнали за защита на невроните и ние с нетърпение очакваме да работим с общността на ALS за напредък в клиничното развитие на SBT-272 “, каза Маккарти.