CFTR протеинова функция, свързана с терапиите на „основния“ регион, които едва се докосват

Използвайки подход за машинно обучение, базиран на генетични данни, трио учени от Scripps Research идентифицираха регион от CFTR протеина, който е жизненоважен за правилното му функциониране, но почти не се влияе от съществуващите кистозна фиброза (CF) лечения.

Изследователите описват своите открития в проучването.Триангулиране на вариациите в популацията за дефиниране на механизми за прецизно управление на генетично заболяване”Публикувано в списанието Структура.

Човешкият геном съдържа хиляди гени, които предоставят инструкции за производството на протеини. Кодът на всеки индивид е уникален и следователно има много вариации в произвежданите протеини. Понякога тези вариации водят до проблеми – например мутации в CFTR ген може причина CF – но други вариации имат по-фини ефекти върху структурата и работата на протеина.

Тук изследователите разработиха нов подход за машинно обучение, наречен картографиране на вариации-улавяне или VarC, който използва усъвършенствано статистическо моделиране, за да направи прогнози за това как вариациите в генетичния код вероятно ще се превърнат в разлики в протеиновата структура и следователно във функцията на протеина.

Препоръчително четене

„VarC предоставя нов подход, който се различава от алгоритмите, които предвиждат само структури, тъй като VarC, като инструмент, базиран на генома, улавя структурните взаимоотношения в контекста на естествената функция на [protein] гънка, обрамчена от физични, химични и/или клетъчни биологични свойства, открити в развиващата се човешка популация “, пишат изследователите.

Алгоритъмът е проектиран на „нива“ с нарастваща сложност, като първо се определя как е вероятно отделните генетични вариации да повлияят на протеина, а след това се изгражда, за да се улови как вариациите влияят взаимно и как биха повлияли на взаимодействията с други молекули като лекарства.

„Когато искате да лекувате пациенти, наистина трябва да оцените, че различните терапевтични средства могат да се насочат към различни варианти по напълно различни начини и затова нашият подход, който разглежда много различни варианти наведнъж, е толкова мощен“, каза Чао Уанг, екип член, учен в Scripps и съавтор на изследването, каза в a прессъобщение.

„Нашият подход не само разкрива как тези варианти допринасят за биологията на всеки пациент, но и ги свързва по начин, който всеки вариант може да информира как да управлява другите“, добави Уанг.

По-специално, алгоритъмът изисква само няколко генетични последователности, за да направи тези прогнози.

„Фактът, че можем да получим толкова много информация от няколко генни последователности, е наистина безпрецедентен“, каза Уилям Балч, доктор по философия, професор в Scripps и старши автор на изследването.

За да демонстрират полезността на VarC, изследователите са използвали алгоритъма, за да анализират дозите на често срещаните CF-причиняващи вариации в CFTR ген. Те също така оцениха как няколко одобриха CFTR модулатори засягат протеините.

CFTR модулаторите са терапии, които могат да действат за засилване на функцията на CFTR протеин при хора с определени болестотворни мутации. Анализът на екипа включваше тройната комбинирана терапия Трикафтакакто и анализи на модулатори поотделно и в двойни комбинации.

Сред забележителните констатации, резултатите показват, че специфичен регион към центъра на CFTR протеина е важен за функцията на протеина. Този „основен“ регион е дефиниран от конкретна структура, наречена YKDAD мотив, и резултатите показват, че мутации, причиняващи CF, дестабилизират региона. Въпреки това, тестваните CFTR модулатори не направиха малко за възстановяване на стабилността в този важен регион, показаха модели.

„Ние открихме ключово енергийно ядро ​​на CFTR гънката, което е от решаващо значение за функцията на CFTR, но само слабо повлияно от настоящите терапевтични средства“, пишат изследователите.

Те предложиха, че идентифицирането на малки молекули, способни да стабилизират този регион, може значително да подобри способността на мутиралия CFTR да работи по-ефективно, което е от полза за хората с CF.

„При повечето открития на лекарства вие хвърляте хиляди съединения към протеин и виждате кои от тях го променят, често без да разбирате напълно механизма“, каза Балч. “За да поправите нещо, първо трябва да разберете проблема.”

Изследователите също смятат, че техният алгоритъм VarC може да има приложения далеч отвъд CF.

„Наистина смятаме, че можем да направим това за всеки протеин там. Това е бърз път към откриването на лекарства за редки заболявания, които са били много трудни и бавни за изучаване в миналото “, каза Балч.