NIH първи разработи 3D структура на блещукане

изображение: Това въртящо се изображение показва 3D структурата, която изследователите на NIEHS създадоха на протеина twinkle. Изследователите са използвали Cryo-EM и други техники, за да покажат как болестните мутации на протеина могат да доведат до митохондриални заболявания. Видеото се приближава до протеиновия интерфейс, където се появяват много от болестните мутации.
изглед морето

Кредит: Графики и видео с любезното съдействие на AA Riccio, NIEHS

Изследователи от Националния институт по здравеопазване са разработили триизмерна структура, която им позволява да видят как и къде болестните мутации на белтъка на мигането могат да доведат до митохондриални заболявания. Протеинът участва в подпомагането на клетките да използват енергията, която тялото ни преобразува от храната. Преди разработването на тази 3D структура, изследователите имаха само модели и не успяха да определят как тези мутации допринасят за заболяването. Митохондриалните заболявания са група наследствени заболявания, които засягат 1 на 5000 души и имат много малко лечения.

„За първи път можем да картографираме мутациите, които причиняват редица от тези опустошителни болести“, каза водещият автор Аманда А. Ричио, д-р и изследовател в Националния институт по здравни науки за околната среда (NIEHS) Митохондриална ДНК Replication Group, която е част от NIH. „Сега клиницистите могат да видят къде се крият тези мутации и могат да използват тази информация, за да помогнат за определяне на причините и да помогнат на семействата да направят избор, включително решения за раждане на повече деца.“

Новите открития ще бъдат особено подходящи за разработване на целеви лечения за пациенти, които страдат от митохондриални заболявания като прогресивна външна офталмоплегия, състояние, което може да доведе до загуба на мускулни функции, участващи в движението на очите и клепачите; Синдром на Perrault, рядко генетично заболяване, което може да причини загуба на слуха; спиноцеребеларна атаксия с инфантилно начало, наследствено неврологично заболяване; и хепатоцеребрална митохондриална ДНК (mtDNA) синдром на изчерпване, наследствено заболяване, което може да доведе до чернодробна недостатъчност и неврологични усложнения по време на ранна детска възраст.

Хартията, която се появява в Сборник на Националната академия на науките демонстрира как изследователите от NIEHS са първите, които точно картографират клинично значими варианти в мигащата хеликаза, ензимът, който развива двойната спирала на митохондриалната ДНК. Блестящата структура и всички координати вече са достъпни в отворените данни Банка данни за протеини който е свободно достъпен за всички изследователи.

„Структурата на блещукането е убягвала на изследователите в продължение на много години. Това е много труден протеин за работа,” отбеляза Уилям К. Копланд, Ph.D., който ръководи групата за репликация на митохондриална ДНК и е съответният автор на статията. „Чрез стабилизиране на протеина и използване на най-доброто оборудване в света, ние успяхме да изградим последната липсваща част за човешкия митохондриален ДНК репликом.“

Изследователите са използвали криоелектронна микроскопия (CryoEM), която им позволява да видят вътре в протеина и сложните структури на стотици аминокиселини или остатъци и как те взаимодействат.

Митохондриите, които са отговорни за производството на енергия, са особено уязвими към мутации. mtDNA мутации може да наруши способността им да генерират енергия ефективно за клетката. За разлика от други специализирани структури в клетките, митохондриите имат собствена ДНК. В ядрото на клетката има две копия на всяка хромозома, но в митохондриите може да има хиляди копия на mtDNA. Наличието на голям брой митохондриални хромозоми позволява на клетката да толерира няколко мутации, но натрупването на твърде много мутирали копия води до митохондриална болест.

За да проведат проучването, изследователите са използвали клинична мутация W315L, за която е известно, че причинява прогресивна външна офталмоплегия, за да разрешат структурата. Използвайки CryoEM, те успяха да наблюдават хиляди протеинови частици, появяващи се в различни ориентации. Крайната структура показва многопротеинова кръгова подредба. Те също така използваха масспектрометрия, за да проверят структурата и след това направиха компютърни симулации, за да разберат защо мутацията води до заболяване.

За миг те успяха да картографират до 25 болестотворни мутации. Те откриха, че много от тези болестни мутации се картографират точно на кръстовището на две протеинови субединици, което предполага, че мутациите в този регион ще отслабят начина, по който субединиците си взаимодействат и ще направят хеликазата неспособна да функционира.

„Подреждането на блещукането много прилича на пъзел. Клинична мутация може да промени формата на блещукащите парчета и те може вече да не пасват заедно правилно, за да изпълняват предвидената функция”, обясни Ричио.

„Какво е толкова красиво в Dr. Работата на Ричио и екипа е, че структурата ви позволява да видите толкова много от тези болестни мутации, събрани на едно място,” каза Матю Дж. Лонгли, доктор, автор и изследовател на NIEHS. „Много е необичайно да се види една статия, която обяснява толкова много клинични мутации. Благодарение на тази работа, ние сме една крачка по-близо до получаването на информация, която може да се използва за разработване на лечения за тези инвалидизиращи заболявания.”

грантове: Това изследване беше подкрепено от програмата за вътрешни изследвания в NIEHS. Z01ES065078, Z01 ES065080, Z01 ES043010, ZIC ES 103326, NIH P41-GM103311.

Това съобщение за пресата описва основно изследване. Фундаменталните изследвания увеличават нашето разбиране за човешкото поведение и биология, което е от основно значение за напредването на нови и по-добри начини за предотвратяване, диагностициране и лечение на болести. Науката е непредсказуем и постепенен процес – всяко научно изследване се основава на минали открития, често по неочаквани начини. Повечето клинични постижения не биха били възможни без познанията за фундаментални фундаментални изследвания. За да научите повече за основните изследвания, посетете https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

За Националния институт по здравни науки за околната среда (NIEHS): NIEHS подкрепя изследванията за разбиране на въздействието на околната среда върху човешкото здраве и е част от Националните здравни институти. За повече информация относно NIEHS или теми за здравето на околната среда посетете www.niehs.nih.gov или се абонирайте за a лист с новини.

За Националните здравни институти (NIH): NIH, националната агенция за медицински изследвания, включва 27 института и центъра и е част от Министерството на здравеопазването и човешките услуги на САЩ. NIH е основната федерална агенция, провеждаща и подкрепяща основни, клинични и транслационни медицински изследвания и проучва причините, леченията и лековете както за често срещани, така и за редки заболявания. За повече информация относно NIH и неговите програми посетете www.nih.gov.

NIH…Превръщане на откритията в здраве®

Препратки: Riccio AA, Bouvette J, Perera L, Longley MJ, Krahn JM, Williams JG, Dutcher R, Borgnia MJ, Copeland WC. Структурно вникване и характеризиране на човешката Twinkle хеликаза при митохондриална болест. PNAS; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2207459119


Опровержение: AAAS и EurekAlert! не носи отговорност за точността на новините, публикувани в EurekAlert! от допринасящи институции или за използване на каквато и да е информация чрез системата EurekAlert.